@васьвась впервые слышу о ингибиторе циклин-зависимой киназы Р21) Ну и по части иммунологии…я так, не очень. Ну, так, сходу если, понял вроде, что этот ингибитор киназы р21 вроде как замедляет обр.транскрипцию РНК ВИЧ в ДНК и транскрипцию матричной РНК ВИЧ из провирусной ДНК у ЭК… Но насколько данное влияние сильно, в том числе с применением аторвастатина и каковы условия эксперимента, надо смотреть. Ну а так, надо углубляться, читать full text все там.Спасибо, интересно, надо почитать будет.

Участник @ilya-antipin написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

важны как кореляты.

Ну да, я как раз в разрезе корреляций и имел в виду.Что у разных ЭК там с 2-LTR circle DNA относительно общих ДНК, что у тех кто на разных классах АРВ и т.д. Может, чего и наковырять можно) Вот выявили же, что при усилении текущей успешной полной АРВ схемы ралтегравиром кол-во 2-LTR circles DNA у 30% ощутимо возросло без изменения уровня РНК ВИЧ в плазме…

Участник @h-clinic написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

Интересно измерить объём Вашего резервуара, сделать ПЦР ДНК количественный. Человек, который делает эти анализы

А еще интересно сколько из общего количества найденных в МКПК вирусных ДНК являются НЕинтегрированными в геном хозяина вирусными ДНК.
Unintegrated DNA
Правда жаль, что технически реально определять только 2-LTR круговые вирусные ДНК за счет возможности подбора уникальных праймеров на участок сопряжения LTR-LTR. Хотя, может, сейчас уже есть иные наработки…? Но, по крайней мере, можно попробовать в рутинном режиме попроводить такие анализы (определение кол-ва 2-LTR круговых вир.ДНК) наряду с определением общей вирусной ДНК в МКПК и вдруг удастся какие-либо закономерности повыводить…

Ну а вот непосредственно и сами Части №1 и №2 из содержания выше.

Ну а сегодня продолжим повествование о причинах неудачи монотерапии DTG на примере исследования DOMONO. Пока удалось накидать содержание повествования и первые его 2-е части.
Содержание
Часть 1. Обзор и ключевые моменты из исследования «Динамика развития резистентности ВИЧ-1 к поддерживающей монотерапии долутегравиром у пациентов с вирусологической неудачей.» с некоторыми комментариями пояснениями и иллюстрациями.
1.1 Краткая характеристика и достоинства DTG.
1.2 Резульаты исследования.
1.3 Выводы, предположения, наблюдения, действия, а также открытые вопросы авторов данного исследования по его результатам.
Часть 2. Вопросы, оставшиеся открытыми о причинах неудачи монотерапии долутегравиром.
Часть 3. Необходимые для понимания дальнейших разделов широким кругом читателей разъяснения и доп. информация по вопросам ВИЧ-инфекции.
3.1 Основные мутации резистентности ВИЧ-1 к DTG и их количественные характеристики.
3.2 Понятие кратности резистентности (Fold Change).
3.3 Понятие биологических порогов резистентности (biological cut-off = BCO) и клинических порогов резистентности (clinical cut-off = CCO).
3.4 Что такое полипуриновый тракт (PPT) и чем грозят мутации в нем.
3.5 Схема обратной транскрипции ВИЧ с описанием и роль PPT в ней.
3.6 Схема и механизм интеграции вирусной ДНК в ДНК человека с подробным описанием.
3.7 Механизм ингибирования ингибиторами переноса нитей интегразой (INSTI) интеграции вирусной ДНК в ДНК человека и потенциальное влияние PPT на нее.
Часть 4. Обзор ряда важных характеристик эффективности АРВТ на основании некоторых исследований и мои выводы о причинах неудачи поддерживающей монотерапии DTG.
4.1 Анализ из исследования графика зависимости концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме в зависимости от длительности терапии (оценка динамики развития VF для каждого отдельно взятого случая из 10 неудач и попытка найти в этой динамике закономерность).
4.2 Чем характеризуется эффективность АРВ препаратов (АРВП) и ее основные составляющие.
4.3 Важная характеристика эффективности АРВП кривая «доза – ответ» (т.е. «концентрация АРВП – вирусологический ответ») и ее интерпретация на примере DTG.
4.4 Модель медианного эффекта кривой «доза – ответ» (полученная на основе уравнений Хилла и Ментен-Михаэлиса) и ее преимущества для интерпретации фармакологических свойств лекарства.
4.4.1 Понятие о мгновенном ингибирующем потенциале (IIP) лекарственного средства и его роли в оценке эффективности лекарственного средства и их (IIP) сравнение для разных АРВП и разных классов АРВП.
4.4.2 Понятие о IIP24 мгновенном ингибирующем потенциале в течение 24 часов после принятия последней дозы лекарства, либо после достижения Cmax от последней дозы лекарства.
4.5 Характеристика кривых (и прямых при применении модели медианного эффекта) «доза – ответ» для DTG в единственном числе, в составе комбинации с другими АРВП и для резистентных к DTG мутантных штаммов ВИЧ.
4.6 Итоговые предположения о причинах неудачи поддерживающей монотерапии DTG DOMONO.

Участник @h-clinic написал в Ранний старт АРВТ – ключ к успеху монотерапии долутегравиром?:

обретения посттерапевтического контроля

Да, это целая отдельная история. Вот Здесь кстати интересное исследование, на мой взгляд, про реактивацию латентно инфицированных клеток.

Участник @ladymusik63 написал в Ученые описали механизм развития устойчивости ВИЧ к ИИ:

А вы пишите на черновике, а сюда только последнее предложение)))))

Так и делаю, поверьте))

@ladymusik63 Честное слово, чем сильнее стараюсь написать покороче, тем выходит длиннее)

«Алкоголь дарит ощущение счастья, но забирает волю.» (с)

Участник @ilya-antipin написал в Выбор оптимальной схемы:

PMID: 11328813. Вот это почитать можно.

Спасибо. Почитал, интересно. Исходя из данного исследования, увидел, что включение 3ТС даже в виде неестественного для клетки L-энантиомера в митохондриальную ДНК при репликации сильно-сильно теоретически возможно, хоть и практически маловероятно.

@ilya-antipin

трифосфатные формы и гамма-полимераза мтДНК человека ключевые слова тут, точнее 5’-3’-экзонуклеаза.

Я бы даже сказал, ключевая фигура – гамма-полимераза с функциями 3’-5’-экзонуклеазы.
Распишу для коллектива наиболее интересные моменты, на мой взгляд, из исследования с небольшими комментариями.

Вводные вспомогательные данные для усвоения результатов исследования:

1. В митохондриях постоянно происходит репликация ДНК.
2. Репликация ДНК – удвоение двухцепочечной молекулы ДНК.
3. В митохондриальных кольцевых ДНК репликация осуществляется гамма-полимеразой.
4. Удвоение цепи происходит за счет присоединения нуклеотидтрифосфатов по принципу комплементарности (А с Т, С с G).
5. Нуклеотидтрифосфаты (НТФ) представляют собой в случае ДНК дезоксирибозу+азотистое основание (А, С, Т, G) = нуклеозид + три остатка фосфорной кислоты. (на 3’-конце дезоксирибозы находится гидроксильная группа (ОН), на 5’-конце дезоксирибозы находятся три фосфата соединенные в линию с помощью 2-х фосфодиэфирных связей)
6. Рост 2-ой цепи ДНК всегда идет путем присоединения свободного НТФ из клетки первым фосфатом на 5’-конце дезоксирибозы нуклеотида к ОН-группе 3’-конца дезоксирибозы последнего в растущей цепи нуклеотида, уже соединенного с материнской цепью ДНК по принципу комплементарности с удалением 2-х крайних фосфатов и образованием нуклеотидмонофосфата (НМФ) и процесс идет так далее. Т.е. присоединение нуклеотидов в растущей цепи ДНК всегда идет от 5’-конца к 3’-концу. Осуществляется все это, благодаря ферментам полимеразам.
7. Забор из клетки идет строго НТФов (не НМФов и не НДФов) с образованием в составе ДНК НМФов.
8. Образование НТФов происходит из нуклеозидов (азотистое основание + дезоксирибоза с ОН-группой на 5’-конце дезоксирибозы вместо фосфатов) путем фосфорилирования в три стадии (добавление 3-х фосфатов на 5’-конец вместо ОН-группы).
9. Ламивудин представляет собой нуклеозидный аналог клеточного цитидина, но на 3’-конце ОН-группа отсутствует и, более того, вместо самого 3’-углерода находится сера. Т.е. после попадания ламивудина в клетку сначала происходит фосфорилирование 3ТС и превращение его в трифосфатную форму, затем встраивание его в растущую цепь ДНК, а затем присоединение к ламивудину следующего нуклеотида становится невозможным ввиду отсутствия на 3’-конце ОН-группы. Т.е. образуется тупиковый/терминальный комплекс и синтез цепи прерывается.
10. Зальцитабин также представляет собой нуклеозидный аналог клеточного цитидина практически идентичный ламивудину, но в 3’-позиции дезоксирибозы располагается углерод, также как и в естественном цитидине, но без ОН-группы, присоединенной к 3’-углероду.
11. 3’-5’-экзонуклеаза представляет собой фермент, который способен исправлять ошибки при репликации ДНК, представляющие собой включение (инкорпорацию) некомплементарных материнской цепи нуклеотидов параллельной строящейся цепи. В том числе, экзонуклеаза, по видимому, способна удалять и тупиковые нуклеотиды. Данная экзонуклеаза движется в направлении от 3’-конца к 5’-концу.
12. Гамма-полимераза представляет собой фермент в митохондриях, обладающий, как полимеразной активностью, так и активностью 3’-5’-экзонуклеазы. Т.е. сама способна исправлять свои ошибки.

Теперь перейдем непосредственно к исследованию:

1. Ученые решили проверить насколько сильно ингибируют синтез митохондриальной ДНК трифосфатные формы следующих НИОТ, являющихся аналогами естественного нуклеозида клетки цитидина: L-энантиомера 3TC (ламивудин), D-энантиомера 3ТС, Зальцитабина. И сравнили их с естественным нулеотидом клетки цитидином.
2. Сравнивали ученые 2-е характеристики гамма-полимеразы:
   А) собственно полимеразную активность (т.е. эффективность включения/инкорпорации вышеописанных нуклеотидов в растущую цепь ДНК);
   Б) 3’-5’-экзонуклеазную активность (т.е. эффективность исключения/удаления исследуемых
   трифосфатов аналогов нуклеозидов и естественных нуклеотидов ЦТФ и ТТФ).
3. Для оценки эффективности полимеразной активности (инкорпорации) нуклеотидов ученые использовали 2-е характеристики и их комбинацию:
   А) константу полимеризации Kpol миниДНК-димера (специальный небольшой участок ДНК, на одной цепи (из 2-х) которой последний нуклеотид готов принять на свой 3’-конец меченый исследуемый нуклеотид, комплементарный гуанину на соседней цепи димера) и исследуемых нуклеотидов (т.е. иными словами меру, характеризующую скорость образования комплекса исследуемого нуклеотида с миниДНК-димером, чем она выше, тем выше скорость полимеризации);
   Б) константу диссоциации Kd миниДНК-димера и исследуемого нуклеотида (т.е. иными словами мера, характеризующая прочность комплекса миниДНК-димера и исследуемого нуклеотида, чем она больше, тем меньше прочность комплекса и тем легче он распадается);
   В) комбинация двух констант, равная отношению константы полимеризации к константе диссоциации = Kpol/Kd (т.е. мера, характеризующая эффективность связывания комплекса миниДНК-димер - исследуемый нуклеотид, чем выше эта константа, тем выше эффективность связывания комплекса, т.е.).
4. Для оценки эффективности удаления нуклеотидов из комплекса миниДНК-димер и исследуемого нуклеотида, использовали константу экзонуклеазной активности Kexo (мера, характеризующая скорость удаления нуклеотидов из комплекса).

Результаты:
• Kpol у трифосфата ламивудина получилась в 352 раза меньше, чем у естественного цитидинтрифосфата и в 5-6 раз меньше, чем у трифосфата Зальцитабина;
• Kd у трифосфата ламивудина получилась в 9 раз больше, чем у цитидинтрифосфата и в 224 раза больше!, чем у трифосфата Зальцитабина, здесь обратим внимание, что комплекс Зальцитабин-ДНК почти в 30 раз прочнее, чем даже естественный для клетки комплекс цитидин-ДНК;
• Kpol/Kd у трифосфата ламивудина получилась приблизительно в 3000 раз меньше, чем у естественного цитидинтрифосфата и в 1100 - 1200 раз меньше, чем у трифосфата Зальцитабина;
• Таким образом получилось, что ламивудин более, чем в 1000 раз хуже встраивается в ДНК митохондрий по сравнению с зальцитабином и почти в 3000 раз хуже по сравнению с цитидинтрифосфатом (ЦТФ), а вот зальцитабин всего в 2,5 раза менее охотно встраивается в мтДНК по сравнению с натуральным клеточным ЦТФом.
• Kexo у трифосфата ламивудина получилась в 2-4 раза меньше, чем у естественных и комплементарных в нашем эксперименте материнской цепи цитидинтрифосфата и тимидинтрифосфата (которые в свою очередь и так малы и составляют приблизительно 1% ошибочного исключения правильных комплементарных нуклеотидов), но в 1000 раз! больше, чем у трифосфата Зальцитабина (т.е. получилось, что если уж в мтДНК встроится ламивудин, то он удалится оттуда очень медленно (но все же удалится) и задержит таким образом репликацию мтДНК, однако за счет почти в 3000 раз более неохотной инкорпорации в ДНК по сравнению с натуральными нуклеотидами (т.е. его шанс в мтДНК встроиться абсолютно низкий) токсичность его практически отсутствует, а вот в случае с Зальцитабином все гораздо хуже – он и инкорпорироваться в мтДНК весьма может (всего в 2,5 раза меньше шансов и желания по сравнению с натуральными нуклеотидами), а вот удалиться оттуда его практически не заставить (в 2000 – 4000 раз неохотней удалится по сравнению даже с ошибочно удаляемыми комплементарными естественными нуклеотидами)., т.е. жутко токсичен.

Вывод по ламивудину и мт токсичности:
@ilya-antipin

Но, да, потенциал митохондриальной токсичности очень низкий, т.е. не клинический и даже не субклинический, но не нулевой.

А вот это:
@ilya-antipin

Возможно, например, это цепочка вроде истощения GSH → окислительный стресс → рост MDA, что можно уже пощупать (малоновый диальдегид, а не то, что кто-то мог подумать), но нужно дофига или же какие-то дефекты в каскадах.

извините Илья Игоревич, к сожалению, скорее всего, не осилю ввиду отсутствия мед.образования).

Участник @васьвась написал в Ученые описали механизм развития устойчивости ВИЧ к ИИ:

как это неживое, безмозглое существо делает такие продуманные ходы?
Ощущение, что это какой-то искусственный сверхинтеллект.

Из того, что нам было известно до этого исследования:

1. Интеграза ВИЧ использует для связи с ДНК человека ионы металла (преимущественно ионы магния).
2. Для образования координационных связей с двумя ионами металла интеграза ВИЧ задействует в своем составе активный сайт в виде DDE-мотива (2-е аспарагиновых кислоты и 1 глутаминовая).
3. Для образования связи с ДНК человека интеграза в комплексе с двумя ионами металла атакует этими ионами фосфодиэфирные связи ДНК человека и получаем единый координационный хелатный комплекс.
4. Обе вышеописанные реакции осуществляются с участием молекул воды (с применением гидролиза).
5. ИИ (ингибитор интегразы) связывается с интегразой также через ионы металлов (указанные в п.2), блокируя тем самым связь интегразы с ДНК человека (попутно галогенбензильным кольцом, связывая еще и вирусную ДНК).
6. Связь ИИ с ионами металла также происходит с применением реакции гидролиза (т.е. тоже с участием молекул воды).
7. При развитии резистентности к ИИ мутантная интеграза по какой-то причине предпочитает связываться через ионы металлов не с ИИ, а с ДНК человека.

Из того, что ученым стало известно после этого исследования:
А) Ученые, используя криоэлектронную микроскопию, смогли визуализировать точную структуру активного сайта интегразы, где происходит связь с ионами металла и следовательно с ИИ.
Б) Ученые смогли увидеть механизм взаимодействия интегразы с ионами металла и ИИ.
В) Ученые узрели, что ВИЧ изменяет химическую среду в районе взаимодействия ИИ с ионами металлов, связанных с интегразой и это ослабляет прочные связи ИИ с интегразой. И это трещина в броне ИИ. (Слова руководителя группы ученых данного исследования Петра Черепанова).
Г) Ослабление связывания ИИ происходит из-за комбинированного эффекта мутаций и потери ключевых молекул воды в активном сайте. (Слова одной из ученых в данной группе исследования Эдины Росты).

Теперь подытожим:
I. По сути, новое в данном исследовании, по сравнению с тем, что мы знали – это визуализация некоего механизма взаимодействия интегразы с ИИ, который МОЖЕТ приводить к резистентности. (Хочется надеяться, что непосредственно в статье в таком авторитетном журнале, как Science, они описали этот механизм конкретно и детально.) И то, что интеграза ослабляет связи с ионами металла в результате «обезвоживания» в активном центре ИИ.
II. Согласно п.7, по возникновению резистентности в результате мутаций интегразы, в принципе, мне кажется, многие и до этого исследования считали (т.к. вариантов здесь не особо много), что это происходит за счет увеличения по какой-то причине константы диссоциации хелатного комплекса ИИ с одной стороны, и интегразы, связанной с ионами металла, с другой стороны, по сравнению с константой диссоциации интасома ВИЧ + ДНК клетки человека (т.е., иными словами, то же, что сказал об этом исследовании в п.В Петр Черепанов).
III. Теперь остается понять потеря таких важных для ингибирования, да и интегрирования (следует из п.4 и п.6) молекул воды вблизи активного центра ИИ происходит вследствие мутаций интегразы, либо независимо от наличия мутаций интегразы всегда идет параллельным курсом и усиливается, благодаря эволюции ВИЧ, за счет привлечения каких-то иных сил (белков там ВИЧ, например и др.), но без мутаций интегразы этой потери воды пока недостаточно для развития резистентности? Т.к., исходя из формулировок п. Г и п.В это осталось неясным. Но, лично у меня, исходя из этого краткого обзора исследования получилось так:
• из п.В следует, что развитие резистентности к ИИ (= потеря брони ИИ) может происходить вследствие ослабления связи ИИ с интегразой;
• из п.В следует, что ослабление связи ИИ с интегразой происходит за счет изменения химической среды в районе взаимодействия ИИ с ионами металлов;
• из п. Г следует, что изменение химической среды в районе взаимодействия ИИ с ионами металлов заключается в потере ключевых молекул воды в активном сайте ИИ;
• из житейского опыта следует, что развитие резистентности к ИИ, как правило, сопровождается выявлением мутаций в гене интегразы;
• таким образом, получается следующая цепочка: развитие резистентности вызвано ослаблением связи ИИ с интегразой, которое происходит за счет изменения химической среды в районе взаимодействия ИИ с ионами металлов, которое проявляется в потере ключевых молекул воды в активном сайте ИИ. А т.к. развитие резистентности сопровождается выявлением мутаций в гене интегразы, то получается, что мутация в интегразе вызывает потерю ключевых молекул воды в активном сайте ИИ, что в конечном итоге МОЖЕТ приводить к резистентности.
P.S. на самом деле очень интересно было бы узнать какой именно физико-химический механизм вызывает потерю молекул воды в активном сайте ИИ.

@васьвась Вымотался нынче) Спать пойду. Надо насвежачка будет глянуть. Интересно там, наверное.

По идее, меньше резервуаров (спящих клеток, к примеру) = меньшая вероятность нахождения среди них клеток с резистентными провирусными ДНК, а меньше резистентных спящих клеток = меньшая вероятность их реактивации среди всех спящих, стало быть = меньшая вероятность развития резистентности. Но в целом очень мизерный шанс, скорее всего.

Участник @васьвась написал в Выбор оптимальной схемы:

Чтобы ламивудину создать токсические концентрации в клетке, его нужно в 1000 раз больше.

Ага. В статье в JAIDS о ламе об этом писалось. 25 лет 3ТС

1. Концентрации 3ТС, вызывающие токсичность вклетках человека, требуются большие чем в 1000 раз по сравнению с концентрациями, эффективными против ВИЧ.
2. Пространственная структура молекулы ламивудина является стереоизмером L-формы,
   а природные нуклеоз(т)иды являются стереоизомерами D-формы, следовательно ни о какой митохондриальной токсичности не может быть речи. (т.к. ДНК-полимераза клеток человека использует для полимеризации только D-формы нуклеотидов).
   @AA первоисточники по 1000 раз и стереоизомерам можете найти по ссылкам внутри статьи.

Участник @кузнецова-света написал в Схемы: долутегравир + тенофовир + ламивудин или эмтрицитабин:

она индуктор для тивикая

1. “Элпида является индуктором экспрессии мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4, а также сильно индуцирует активность CYP3A4” (из инструкции), т.е., иными словами, увеличивает продукцию изофермента CYP3A4 и его активность.
2. “Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1АЗ, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4, Pgp и ВCRP” (из инструкции), т.е. выводится из организма в том числе при помощи CYP3A4.
3. “Эфавиренз является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1” (из инструкции).
4. “Эфавиренз, этравирин, невирапин, рифампицин, карбамазепин и типранавир в сочетании с ритонавиром значительно снижали концентрации долутегравира в плазме крови и поэтому необходима коррекция дозы препарата Тивикай до 50 мг 2 раза в сутки.” (из инструкции).
5. “Степень индукции фермента CYP3A4 и экспрессии мРНК активным метаболитом существенно превышает индуцирующее действие эфавиренза и рифампицина. Максимальный индуцирующий эффект активного метаболита препарата Элпида на CYP3A4 в концентрации 0,1 мкмоль был сопоставим с эфавирензом и рифампицином в концентрации 10 мкмоль.” (из инструкции). Т.е. для индукции CYP3A4 концентрации элпиды требуется в 100 раз меньше чем эфавиренза.
6. “При многократном приеме препарата Элпида в дозе 20 мг/сут Сmах активного метаболита в плазме крови составляет 164 нг/мл” (из инструкции), т.е. где-то 0,25 мкмоль/л.
7. “После перорального приема разовой дозы от 100 до 1600 мг максимальная концентрация (Смах) эфавиренза в плазме достигалась через 3-5 ч и составляла 1.6-9.1 мкмоль/л” (из инструкции), т.е. на 400 мг пусть будет где-то около 5 мкмоль/л.( т.е. в 20 раз больше, чем Cmax элпиды).
8. “Период полувыведения эфавиренза составляет 40 - 55 ч.” (из инструкции)
9. “Период полувыведения (Т1/2) активного метаболита элпиды из плазмы крови составляет 7-9 дней.” (из инструкции).
   По итогу:
   а) на основании п.1) и п.2) следует, что элпида, скорее всего, понижает концентрацию дтг в крови и ускоряет его выведение;
   б) на основании пунктов с 3) по 7) элпида, теоретически сильнее индуцирует CYP3A4, чем эфавиренз (чуть ли не в 5 раз (п.5), 6), 7)), но это грубо, т.к. это сравнение по Cmax плазмы, а не МКПК);
   в) на основании п.б), п.4), п.8) и п.9) вполне логичным выглядит после отмены элпиды хотя бы 2-3 периода полувыведения элпиды (т.е. когда концентрация элпиды приблизительно упадет на 75 - 87,5%) попить дтг по 2 раза в день по 50мг. P.S. может и перестраховка, конечно.(с учетом подавленной ВН), но ведь непосредственно взаимодействие элпиды с дтг не изучалось, а это риск, своего рода.

@ilya-antipin на 999 999 некурящих)

@васьвась мне кажется, что помимо физиологического воздействия, курение само по себе провоцирует хронический стресс, связанный с мыслями: «надо бросать», а сам достаёшь сигарету и закуриваешь, «надо бросать», а сам достаёшь вторую сигарету и закуриваешь…и так постоянно. Плюс постоянное, как минимум, психологическое ощущение неполноценности функционирования организма вследствие данной добровольно поддерживаемой вредной привычки.

Решил тут поковыряться в подробностях неудачи монотерапии DTG. В основном посмотрел по исследованию DOMONO (пилотное и основное). Не дает покоя мысль: как же так, как DTG с расхваленным порогом резистентности в 2 – 3 одновременных мутаций устойчивости сдался в моно под одиночными мутациями (с кратностями резистентности всего лишь в диапазоне 2 – 4 раза)?
Вот покамест 1-я часть подробностей неудачи (предикторы неудачи и предположения о природе неудачи):
вот характеристика самого исследования:DOMONO
В этой статье рассматриваются основные предикторы (предвестники) неудачи переключившихся на монотерапию DTG (DOMONO основное иссл.) по мнению авторов. Вот они:

1. 8 пациентов из 95, заполучившие вирусологическую неудачу имели более низкое среднее (точнее медиана) минимальное количество CD4+ клеток за свою историю (надир) по сравнению с успешной группой, а именно 260 кл/мкл (разброс от 223 до 320) против 380 кл/мкл (разброс от 290 до 520).
2. Среднее (точнее медиана) время от постановки диагноза до начала терапии составляло в группе неудачи 15 мес (разброс от 1 до 38) против 49 мес. (разброс от 27 до 64).
3. Медиана количества провирусной ДНК в МКПК (мононуклеарные клетки периферической крови – они же, я так понимаю, CD4+) перед стартом монотерапии в группе неудачи составила 417 копий/10^6 клеток (т.е. где-то 1 копия на 2400 клеток) с разбросом от 85 до 4151 против 147 копий/10^6 клеток (с разбросом от 16 до 4132).
   А вот те факторы, которые никак не повлияли на вирусологическую неудачу в данном исследовании по мнению авторов (не было выявлено четкой зависимости):
   максимальная концентрация РНК ВИЧ в плазме за все время (зенит), количество CD4+ клеток, ИРИ, схема терапии до старта (включая ингибиторы интегразы), длительность вирусной супрессии, концентрация DTG в крови, возраст, пол.
   Выводы авторов:
   а) опираясь на предыдущие исследования, в которых была доказана зависимость п.3 от п.1, а также п.3 от п.2 авторы положили, что п.3 является здесь ключевым и, следовательно, являясь мерилом резервуаров ВИЧ в организме, непосредственно наиболее значимо влияет на вирусологическую неудачу;
   б) основываясь также на предыдущих данных о том, что реактивация ВИЧ из латентно инфицированных клеток представляет собой стохастический (случайный) процесс, который происходит каждые 5 – 8 дней, авторы логично полагают, что вероятность вылезти одиночным мутациям устойчивости к DTG гораздо выше в организме с бОльшими резервуарами ВИЧ. Но оговариваются, что «железно» доказать это они не могут, т.к. данных о количествах провирусной ДНК на момент вирусологических неудач у них нет…
   В первой части особо подискутировать не о чем, а вот вторую вполне можно будет «повыжимать» в свободное время, там много интересного ИМХО.

На терапии с ноября 2019г.

Первая моя схема в ноябре 2019г при ВН 8013 к/мл и ИС 443 кл/мкл (EFV +ABC+ ЗТС)

началась сыпь по телу

ABC отменили и заменили на Зилокомб

скорее всего где-то здесь:

последний анализ от 13.12. 2019 г. ВН 596 к/мл и ИС 341 кл/мкл

Мне эта схема тоже не зашла, побочки были кошмарными

врач заменила эту старую схему на DTG+DRV+RTV+ ЗТС

Участник @лина написал день назад:

10 дней принимаю схему (DTG+DRV 800+RTV+ЗTC)

началась жуткая сыпь по всему телу(( других побочек пока нет

Вероятно, он не про @Root, а про случай ещё чуть повыше писал:
Участник @iamalive написал в Гепатотоксичность АРВТ:

Умер после 1,5 месяца борьбы за жизнь. Светлая память ему. Извините.