@ilya-antipin Спасибо за материалы. С Вашего позволения накину еще пару-тройку подробностей из первого (французского) исследования:
I. Учитывая данные о том, что среди пациентов с вирусологической неудачей 30% (9 из 30 «неудачников») в группе DTG/RPV имели историю неудач на базе ННИОТ, а 33% (5 из 15 «неудачников») в группе DTG/xTC имели историю неудач на базе НИОТ, а также зная входные данные:

на основе данного исследования можно прикинуть вероятность потерпеть вирусологическую неудачу при переходе на двойные режимы DTG/RPV и DTG/xTC в случаях, если у вас был опыт неудач в прошлом с ННИОТ или НИОТ соответственно, либо в случае, если такового негативного опыта не имелось:

1. Группа DTG/xTC:
   а) общее кол-во пациентов – 575;
   б) общее кол-во пациентов с историей неудач на базе НИОТ – 108;
   в) общее кол-во вирусологических неудач – 15;
   г) кол-во пациентов из числа «неудачников», которые имели проблемы с НИОТ в прошлом – 5;
   д) кол-во пациентов из числа «неудачников», которые не имели проблемы с НИОТ в прошлом – 10;
   е) получается, согласно данному исследованию, если у вас были проблемы с НИОТ до этого, то вероятность «влететь» на двойном режиме DTG/xTC у вас будет равняться (5/108)х100% = 4,6%;
   ж) если у вас не было проблем с НИОТ до этого, то вероятность «вляпаться» в неудачу у вас составит [10/(575-108)]х100% = 2,1%.
2. Группа DTG/RPV:
   берем данные из таблицы 1 выше и считаем аналогично п.1:
   а) вероятность «залета» с историей неудач на ННИОТ будет равна(9/90)х100% = 10%;
   б) вероятность «залета» без истории неудач на ННИОТ будет равна[(21/(799-90)]х100% = 3%.
   II. Интересно отметить, что из 30 неудачников в группе DTG/RPV (два подряд замера более 50 копий/мл, либо один замер более 400 копий/мл РНК ВИЧ в плазме) выбыло из исследования только 17, остальные 13, как я понял, продолжили данный двойной режим и в последующем добились вирусологической супрессии.
   
   а из 15 неудачников в группе DTG/xTC 6 выбыло из исследования, а остальные 9 продолжили данный двойной режим и также добились вир. супрессии, в том числе пациент с зафиксированной мутацией устойчивости к xTC M184V.
   
   III. Среди побочных эффектов, из-за которых пациенты прекращали двойной режим на базе DTG 1-е место заняли проблемы с ЦНС
   
   Однако общая частота их развития составила скромные 3,9% в группе DTG/RPV и 3,3% в группе DTG/xTC.

Пользователь @bkola написал в Химические формулы препаратов:

расставил молекулы по группам…

Ну, «группой» здесь на основе структурных формул можно назвать лишь группу с DTG и BIC.

чем больше углеродных связей C45 тем сложнее организму печени и почкам это вывести…

По такой логике метиловый спирт был бы менее вредным, чем этиловый).

Участник @ilya-antipin написал в Пользователь Васьвась покинул здание:

Да, пользователь забанен навсегда.

Жаль, что все так получилось, спонтанно и одновременно буднично как-то. Я думал, что за длительное время совместной деятельности все притерлись друг к другу и приняли особенности друг друга.
Лично мне, очень нравился ваш тандем!
И было видно, что @Васьвась Вас очень уважает.

Пользователь @Russian-people написал в ЭЛПИДА "ЗА" ИЛИ "ПРОТИВ":

Есть тут те кто на схеме эльсульфавирин+ даруновир бустированный?

Немного противоречивая, в плане взаимодействий, конечно, схема. Элпида - индуктор CYP3A4, ритонавир - ингибитор CYP3A4, дарунавир - субстрат CYP3A4. С одной стороны, за счет ингибирования CYP3A4 ритонавиром - стремимся поддерживать высокие концентрации дарунавира в плазме, с другой стороны, за счет индукции CYP3A4 элпидой - ускоряем выведение дарунавира из организма. Но в инструкции к элпиде написано, что при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром изменения фармакокинетических параметров были незначительными. Стало быть, все должно быть ОК.

Участник @васьвась написал в Диеты при ВИЧ-инфекции:

Сейчас наткнулся. Чето про ожирение. Нифига не понял правда. Надо @Gremlin позвать. Ну и Илья поймет конечно.

https://www.nature.com/articles/s42255-020-00311-5

Хоть данная тематика, лично мне, и не так интересна, как теоретические вопросы ВИЧ-инфекции, но все же для общего развития, думаю, не помешает чуть-чуть в ней покопаться и для других покопать.

Итак, давайте вместе попытаемся по звеньям (тезисам) расшифровать написанную в вышеуказанном абстракте Nature (к сожалению, в свободном доступе имеется лишь абстракт) абракадабру.

1-ый тезис: Adipose tissue macrophages (ATMs) display tremendous heterogeneity depending on signals in their local microenvironment and contribute to the pathogenesis of obesity.

Перевод: Макрофаги жировой ткани (АТМ) проявляют огромную гетерогенность в зависимости от сигналов в их локальном микроокружении и вносят свой вклад в патогенез ожирения.

Пояснение: Здесь мы, понимаем, что макрофаги жировой ткани могут проявлять многообразие в зависимости от того, какие сигналы от клеток жировой ткани в их непосредственном окружении они получают. И также мы понимаем, что в результате, разные образованные популяции макрофагов по-разному будут влиять на усугубление состояния, облегчение состояния, либо сохранение нейтралитета при ожирении.

Теперь, для того, чтобы в полной мере осознать смысл данного (что за сигналы, что за макрофаги жировой ткани, их роль там, что из себя представляет ожирение, что вызывает, что такое воспаление жировой ткани и чем вызвано и т.д.) и последующих тезисов из «Нэйчеровского» абстракта необходимо провести небольшой экскурс в жировую ткань. Об этом – файл с описанием и иллюстрациями ниже.

Про жировую ткань, ее воспаление, резидентные там макрофаги и липотоксичность

2-ой тезис: The phosphoinositide 3-kinase (PI3K) signalling pathway, antagonized by the phosphatase and tensin homologue (PTEN), is important for metabolic responses to obesity. We hypothesized that fluctuations in macrophage-intrinsic PI3K activity via PTEN could alter the trajectory of metabolic disease by driving distinct ATM populations. Using mice harbouring macrophage-specific PTEN deletion or bone marrow chimeras carrying additional PTEN copies, we demonstrate that sustained PI3K activity in macrophages preserves metabolic health in obesity by preventing lipotoxicity.

Перевод: Сигнальный путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), антагонизированный гомологом фосфатазы и тензина (PTEN), важен для метаболических реакций на ожирение. Мы предположили, что колебания внутренней активности PI3K макрофагов через PTEN могут изменить траекторию метаболических заболеваний, стимулируя различные популяции АТМ. Используя мышей, содержащих макрофаг-специфическую делецию PTEN или химеры костного мозга, несущие дополнительные копии PTEN, мы демонстрируем, что устойчивая активность PI3K в макрофагах сохраняет метаболическое здоровье при ожирении, предотвращая липотоксичность.

Пояснение: Из написанного выше мы понимаем, что есть некая киназа PI3K, которая обеспечивает некую передачу сигнала в клетке, антагонистом которой является некий гомолог фосфатазы PTEN (т.е. PTEN неким образом противодействует передаче сигнала в клетке, инициированной киназой PI3K). И мы понимаем, что данный сигнальный путь, видимо, обеспечивает некие важные обменные процессы в жировой ткани при ожирении. Далее мы понимаем, что авторы исследования решили проверить, как сигнальный путь, инициированный PI3K в макрофагах жировой ткани, влияет на метаболическое здоровье при ожирении. И мы понимаем также, что проверить это они решили через регуляцию данного сигнального пути фосфатазой PTEN у мышек с ожирением. Т.е. взяли «тучных» мышек и разделили их на 2-е группы, у одной группы создав дефицит/отсутствие фосфатазы PTEN в макрофагах жировой ткани, а у другой группы создав избыток фосфатазы PTEN в макрофагах. Таким образом у мышек без PTEN в макрофагах, сигнальному пути, протекающему при помощи киназы PI3K, ничего не препятствовало и он протекал во всю мощь. А у мышек, с избытком PTEN данный сигнальный путь был практически заблокирован. И далее из контекста, мы понимаем, что те мышки, у которых было отсутствие/дефицит PTEN в итоге обладали лучшим метаболическим здоровьем и отсутствием липотоксичности в условиях ожирения. Т.е. протекание сигнального пути PI3K в макрофагах жировой ткани благотворно влияет на метаболическое здоровье при ожирении у мышек.

И вот теперь для того, чтобы глубже понять, что такое: PI3K, PTEN, сигнальный путь и как все это устроено и функционирует, ниже привожу подробное описание с иллюстрациями на данную тему.

PI3K-сигнальный путь

3-ий тезис: Myeloid PI3K signalling promotes a beneficial ATM population characterized by lipid uptake, catabolism and high expression of the scavenger macrophage receptor with collagenous structure (MARCO).

Перевод: Миелоидная сигнализация PI3K способствует благоприятной популяции АТМ, характеризующейся поглощением липидов, катаболизмом и высокой экспрессией рецепторов-мусорщиков с коллагеновой структурой (MARCO) на поверхность макрофагов.

Пояснение: Т.е. сигнальный путь, обеспечиваемый PI3K в миелоидных клетках (клетки миелоидного ряда, включающие в себя макрофаги) способствует образованию определенной популяции макрофагов жировой ткани, которые способны усиленно экспрессировать (производить) рецепторы мусорщики MARCO, поглощать липиды и перерабатывать/катаболизировать их, тем самым препятствуя липотоксичности (накопление липидов в иных, нежели жировая, тканях).

Для того чтобы более подробно глянуть, что из себя представляет рецептор MARCO, как он действует и за счет чего является полезным и есть ли его связь с усиленным поглощением липидов макрофагами, ниже привожу его описание с иллюстрациями.

Рецептор MARCO

4-ый тезис: Dual MARCO and myeloid PTEN deficiencies prevent the generation of lipid-buffering ATMs, reversing the beneficial actions of elevated myeloid PI3K activity in metabolic disease. Thus, macrophage-intrinsic PI3K signalling boosts metabolic health by driving ATM programmes associated with MARCO-dependent lipid uptake.

Перевод: Двойной дефицит MARCO и миелоидных PTEN предотвращает образование липид-буферных макрофагов жировой ткани, обращая вспять благотворное действие повышенной миелоидной активности PI3K при метаболических заболеваниях. Таким образом, присущая макрофагам сигнализация PI3K повышает метаболическое здоровье, управляя программами макрофагов жировой ткани, связанным с MARCO-зависимым поглощением липидов.

Пояснение: Здесь, сперва, наш мозг находится в небольшом затруднении от кажущейся противоречивости 1-го предложения. Ведь первое предложение, по сути, гласит, что одновременный дефицит полезного инструмента – рецептора-мусорщика MARCO (т.е. действие отрицательного фактора) и вредного инструмента – фосфатазы PTEN, мешающей благотворному сигнальному пути PI3K (т.е. действие положительного фактора) приводит в итоге к отрицательному результату в виде уменьшения популяции макрофагов, способных усиленно поглощать вредный при ожирении избыток липидов, тем самым сводя на нет благотворное влияние на жировую ткань сигнального пути PI3K. Т.е., зачем-то ученые применили 2-а одновременных разнонаправленных действия (хорошее – дефицит PTEN и плохое – дефицит MARCO), которое в итоге приводит к плохому результату. Тут мы, начинаем было сожалеть о том, что нельзя увидеть все исследование целиком в свободном доступе, а не только абстракт, чтобы глянуть подробности данного противоречивого предложения. Но тут, на помощь нам приходит второе и последнее итоговое предложение, которое гласит: «Таким образом, присущая макрофагам сигнализация PI3K повышает метаболическое здоровье, управляя программами макрофагов жировой ткани, связанным с MARCO-зависимым поглощением липидов.», из которого мы соображаем, что основной акцент в понятии метаболического здоровья ученые сделали на поглощении липидов макрофагами. А за это поглощение макрофагами, в свою очередь, отвечает, судя по всему, тот самый рецептор-мусорщик MARCO. А за производство (экспрессию) этого рецептора-мусорщика, в свою очередь, отвечает тот самый сигнальный путь, обеспечиваемый киназой PI3K. А это значит, что, когда исследователи создали одновременный дефицит MARCO и PTEN они, тем самым, запустили благотворный для метаболизма сигнальный путь PI3K, но при этом, неким образом, заблокировали/снизили вызванное им (PI3K-сигнальным путем) производство (экспрессию) благотворного рецептора MARCO. Стало быть, мы догадываемся теперь, что сделали это ученые специально для того, чтобы оценить, насколько вклад повышенной продукции рецептора MARCO весом во всем положительном влиянии на метаболическое здоровье сигнального пути PI3K. И ученые установили, что без производства MARCO сигнальный путь PI3K не приводит к таким хорошим результатам, как увеличение числа макрофагов, способных усиленно поглощать/утилизировать избыток липидов в ожиревших тельцах мышек, тем самым снижая липотоксичность.

Выводы:
1) PI3K-сигнальный путь в макрофагах жировой ткани играет важную роль в метаболическом здоровье мышек с ожирением;
2) PI3K-сигнальный путь в макрофагах жировой ткани играет важную роль в метаболическом здоровье мышек с ожирением, во многом, за счет увеличения популяции макрофагов жировой ткани с повышенной экспрессией/продукцией рецептора-мусорщика MARCO.
3) Теперь неплохо бы проверить это на людях с ожирением;
4) Необходимо проверить и отрицательные факторы интенсификации сигнального пути PI3K (за счет блокировки фосфатазы PTEN, как здесь, например) в макрофагах жировой ткани у людей, т.к. таковые в иных, нежели макрофаги жировой ткани, совершенно точно имеются (ускорение роста опухолей, например).

Пользователь @nik125 написал в Добро мне пожаловать… наверное ):

Мне на работе сказали и ещё где-то видел, статины пьёшь- надо обязательно коэнзим . Как тогда?

Здесь применение экзогенного коэнзима Q10 при терапии статинами на основании некоторых исследований базируется на том, что статины наряду с ингибированием выработки холестерина также ингибируют синтез эндогенного коэнзима Q10, что теоретически может приводить к его дефициту в мышцах и, как следствие, нарушению функции митохондрий. Что, в свою очередь, может приводить к миалгиям.
Однако вот, например, свежее РКИ:
Coenzyme Q10 Supplementation in Statin Treated Patients: A Double-Blinded Randomized Placebo-Controlled Trial
где не было обнаружено связи между приемом статинов и нарушением функции митохондрий , а также уменьшением концентрации коэнзима в мышцах и миалгий.
И вот, например, еще один свежий мета:
Coenzyme Q10 supplementation for the treatment of statin-associated muscle symptoms
где также не было обнаружено положительного влияния добавок коэнзима Q10 на ослабление или снятие мышечных симптомов, индуцированных приемом статинов.

Участник @васьвась написал в Ученые описали механизм развития устойчивости ВИЧ к ИИ:

как это неживое, безмозглое существо делает такие продуманные ходы?
Ощущение, что это какой-то искусственный сверхинтеллект.

Из того, что нам было известно до этого исследования:

1. Интеграза ВИЧ использует для связи с ДНК человека ионы металла (преимущественно ионы магния).
2. Для образования координационных связей с двумя ионами металла интеграза ВИЧ задействует в своем составе активный сайт в виде DDE-мотива (2-е аспарагиновых кислоты и 1 глутаминовая).
3. Для образования связи с ДНК человека интеграза в комплексе с двумя ионами металла атакует этими ионами фосфодиэфирные связи ДНК человека и получаем единый координационный хелатный комплекс.
4. Обе вышеописанные реакции осуществляются с участием молекул воды (с применением гидролиза).
5. ИИ (ингибитор интегразы) связывается с интегразой также через ионы металлов (указанные в п.2), блокируя тем самым связь интегразы с ДНК человека (попутно галогенбензильным кольцом, связывая еще и вирусную ДНК).
6. Связь ИИ с ионами металла также происходит с применением реакции гидролиза (т.е. тоже с участием молекул воды).
7. При развитии резистентности к ИИ мутантная интеграза по какой-то причине предпочитает связываться через ионы металлов не с ИИ, а с ДНК человека.

Из того, что ученым стало известно после этого исследования:
А) Ученые, используя криоэлектронную микроскопию, смогли визуализировать точную структуру активного сайта интегразы, где происходит связь с ионами металла и следовательно с ИИ.
Б) Ученые смогли увидеть механизм взаимодействия интегразы с ионами металла и ИИ.
В) Ученые узрели, что ВИЧ изменяет химическую среду в районе взаимодействия ИИ с ионами металлов, связанных с интегразой и это ослабляет прочные связи ИИ с интегразой. И это трещина в броне ИИ. (Слова руководителя группы ученых данного исследования Петра Черепанова).
Г) Ослабление связывания ИИ происходит из-за комбинированного эффекта мутаций и потери ключевых молекул воды в активном сайте. (Слова одной из ученых в данной группе исследования Эдины Росты).

Теперь подытожим:
I. По сути, новое в данном исследовании, по сравнению с тем, что мы знали – это визуализация некоего механизма взаимодействия интегразы с ИИ, который МОЖЕТ приводить к резистентности. (Хочется надеяться, что непосредственно в статье в таком авторитетном журнале, как Science, они описали этот механизм конкретно и детально.) И то, что интеграза ослабляет связи с ионами металла в результате «обезвоживания» в активном центре ИИ.
II. Согласно п.7, по возникновению резистентности в результате мутаций интегразы, в принципе, мне кажется, многие и до этого исследования считали (т.к. вариантов здесь не особо много), что это происходит за счет увеличения по какой-то причине константы диссоциации хелатного комплекса ИИ с одной стороны, и интегразы, связанной с ионами металла, с другой стороны, по сравнению с константой диссоциации интасома ВИЧ + ДНК клетки человека (т.е., иными словами, то же, что сказал об этом исследовании в п.В Петр Черепанов).
III. Теперь остается понять потеря таких важных для ингибирования, да и интегрирования (следует из п.4 и п.6) молекул воды вблизи активного центра ИИ происходит вследствие мутаций интегразы, либо независимо от наличия мутаций интегразы всегда идет параллельным курсом и усиливается, благодаря эволюции ВИЧ, за счет привлечения каких-то иных сил (белков там ВИЧ, например и др.), но без мутаций интегразы этой потери воды пока недостаточно для развития резистентности? Т.к., исходя из формулировок п. Г и п.В это осталось неясным. Но, лично у меня, исходя из этого краткого обзора исследования получилось так:
• из п.В следует, что развитие резистентности к ИИ (= потеря брони ИИ) может происходить вследствие ослабления связи ИИ с интегразой;
• из п.В следует, что ослабление связи ИИ с интегразой происходит за счет изменения химической среды в районе взаимодействия ИИ с ионами металлов;
• из п. Г следует, что изменение химической среды в районе взаимодействия ИИ с ионами металлов заключается в потере ключевых молекул воды в активном сайте ИИ;
• из житейского опыта следует, что развитие резистентности к ИИ, как правило, сопровождается выявлением мутаций в гене интегразы;
• таким образом, получается следующая цепочка: развитие резистентности вызвано ослаблением связи ИИ с интегразой, которое происходит за счет изменения химической среды в районе взаимодействия ИИ с ионами металлов, которое проявляется в потере ключевых молекул воды в активном сайте ИИ. А т.к. развитие резистентности сопровождается выявлением мутаций в гене интегразы, то получается, что мутация в интегразе вызывает потерю ключевых молекул воды в активном сайте ИИ, что в конечном итоге МОЖЕТ приводить к резистентности.
P.S. на самом деле очень интересно было бы узнать какой именно физико-химический механизм вызывает потерю молекул воды в активном сайте ИИ.

Вот только, что нам это даст? Вроде и так ясно, что есть анализы ПЦР на общую провирусную ДНК, на интегрированную провирусную ДНК (на миллион клеток, либо среди расслабленных CD4+ T-клеток, либо среди всех PBMC), анализ на количество клеток с репликативно-компетентными провирусными ДНК методом просто QVOA (с прменением ИФА по р24, либо ПЦР), методом QVOA с многоступенчатой стимуляцией митогеном (MS-QVOA), методом QVOA c дифференцировкой расслабленных CD4+ T-клеток в эффекторные Т-клетки памяти и прочие разновидности QVOA. Допустим, авторы приведут все это к единой методике/стандарту определения размера резервуара ВИЧ у всех пациентов. Что это даст? Вот если бы они дали четкие рекомендации по прерыванию АРВТ: при каких конкретно значениях размера резервуара, измеренного по данной единой методике и при каких показателях (либо какой их динамике) иммунитета можно прервать АРВТ и по какой схеме прервать, вот тогда бы было круто.
Возможно, конечно, это будет следующим этапом после стандартизации методов измерения размера резервуара ВИЧ……
Здесь позволю себе выложить свой материал как раз по резервуару ВИЧ в 3-х частях, в котором в виде диалога с H-clinic на другом ресурсе постарался максимально подробно рассказать и о методах определения размера резервуара ВИЧ и о методах прогнозирования длительности искоренения резервуара и еще о многих других разных моментах по резервуару ВИЧ. Надеюсь, читателю будет интересно.
Часть 1. Определение среднего времени эрадикации резервуара ВИЧ и его размера.
Часть 2.Факторы и новые колич. методы измер. резервуаров, которые необходимо учитывать при расчете времени эрадикации резервуара ВИЧ.
Часть 3. Виды пролиферации латентно-инфицированных клеток и общие выводы

Участник @васьвась написал в Диеты при ВИЧ-инфекции:

Реактивность сахаров следует в таком порядке: пентоза > гексоза > дисахарид. Так, например, фруктоза в 100—200 раз более активна, чем глюкоза.

Неправда. Российская википедия отжигает.
И соответственно:
Участник @васьвась написал в Диеты при ВИЧ-инфекции:

лактоза - самый малореактивный получается

тоже будет не так.

Попробую в двух словах объяснить, как будет на самом деле.
Итак. Реакция Майяра между сахарами и лизином в составе белка инициируется нуклеофильной атакой (т.е. «любящей ядро» атакой, т.е. атакой, нацеленной на положительный заряд) неподеленной электронной пары первичной аминогруппы лизина на положительно заряженный углерод при двойной связи с кислородом (карбонильная группа) у сахаров.

Чем более положительно заряжен углерод в карбонильной группе какого-либо сахара, тем охотнее идет нуклеофильная атака лизина на данный сахар. Значит, тем охотнее идет реакция Майяра.
В первую очередь, на величину положительного заряда углерода в карбонильной группе влияет тип соединения, в который входит данная карбонильная группа.
Так, например, в ряду: альдегиды, кетоны – положительный заряд углерода в карбонильной группе уменьшается в следующем порядке: альдегиды > кетоны:

Значит и реактивность в отношении реакции Майяра уменьшается в таком же порядке.
Сахара, в свою очередь, делятся на альдозы и кетозы.
Альдозы – это сахара с карбонилом в составе в виде альдегидной группы:

Кетозы – это сахара с карбонилом в составе в виде кетогруппы:

Таким образом реакции Майяра с альдозами идут значительно охотнее, чем с кетозами.
Т.е. фраза из российской википедии в отношении реакции Майяра:

Так, например, фруктоза в 100—200 раз более активна, чем глюкоза.

Абсолютно неверна. Скорее всего, здесь подошла бы диаметрально противоположная фраза.

Во вторую очередь, на величину положительного заряда углерода в карбонильной группе влияет длина углеводородных радикалов, которые находятся при атоме углерода в карбонильной группе:

Т.е. вторая фраза из российской википедии в отношении реакции Майяра:

Реактивность сахаров следует в таком порядке: пентоза > гексоза > дисахарид.

Будет верна только в отношении данного ряда сахаров одного типа (либо все альдозы, либо все кетозы):

На данном примере, все сахара являются альдозами и для них справедливо это правило. Т.е. реакция Майяра более охотно идет с пентозой - рибозой, менее охотно с гексозой - глюкозой и еще менее с дисахаридом – лактозой:

Однако, если мы возьмем сахара разного типа (альдозы и кетозы) и разной длины радикалов (пентозы, гексозы и дисахариды, например):

То, т.к. в первую очередь, положительный заряд углерода карбонильной группы зависит от типа сахара и только затем от длины радикала, то получим, следующий ряд:

Т.е. сперва все альдозы, затем все кетозы, а уже лишь затем внутри альдоз и кетоз иерархия выстраивается по длине радикала – у кого длиннее радикал, у того меньше положительный заряд.
Т.е. утверждение:

лактоза - самый малореактивный получается

Не будет соответствовать действительности.
В подтверждение своих слов приведу одно исследование, где оценивалась потеря лизина в казеине (т.е. протекание реакции Майяра) при смешивании казеина с разными сахарами: глюкозой (альдоза-гексоза), лактозой (альдоза-дисахарид), мальтозой (альдоза-дисахарид) и фруктозой (кетоза-гексоза). В результате получился ряд, полностью подтверждающий мои слова выше. Наиболее сильная потеря лизина в казеине (т.е. наиболее активное протекание реакции Майяра) произошла при смешивании казеина с глюкозой, затем примерно на равных шли лактоза с мальтозой и только потом в аутсайдерах шла фруктоза.

Пользователь @ladymusik63 написал в БАДы и ВИЧ:

Куркуму в капсулах и М.S.M. -коллаген . НЕ бъется ди это с терой Дол-Лам? И стоит ли?

По MSM и коллагену - скорее всего, деньги впустую. А по куркуме - есть исследования, где, вроде бы, наблюдались положительные эффекты по уменьшению воспаления при артрозе. Но по куркумину, имейте в виду, что из-за его гипогликемического действия в сочетании с глюкозоснижающими лекарственными средствами нужна аккуратность и усиленный контроль глюкозы крови, чтобы не уйти в гипогликемию. По сочетанию с дол-лам все нормально.

Пользователь @васьвась написал в Вирусологические неудачи – устойчивость (резистентность) к терапии:

@Ilya-Antipin , этот материал напомнил о проблеме иммунологических неудач. Когда в плазме нагрузки нет, а ИС не растет или даже снижается.
Похоже в этом задействован такой Env-опосредованный механизм передачи вируса от клетки к клетке.
Вопрос - чем его блокировать.
@Gremlin , что думаешь?

По этому материалу, лично у меня, возникает масса вопросов и не так уж много внятных ответов:

1.) Если такой способ передачи ВИЧ-инфекции от клетки к клетке действительно так эффективен

This was shown to be the case when the researchers cultivated HIV-infected and uninfected cells together: after 24 hours, three times more cells were newly infected if the infected cells contained HIV with the Env7 mutations than with none.

, то тогда и без давления АРВТ у всех хронически инфицированных пациентов, по идее, с течением времени должны отбираться в основном эти 7Env-мутанты и тогда клеток, инфицированных такими мутантами, должно быть большинство.

2.)

Похоже в этом задействован такой Env-опосредованный механизм передачи вируса от клетки к клетке.

Если бы такой способ убивал CD4+ клетки, несмотря на присутствие ингибиторов интегразы и обратной транскриптазы, то как объяснить те же данные, которые, помнится, приводил где-то здесь Илья Игоревич о преимуществе в плане роста ИС схем с ингибиторами интегразы над схемами с ИП и ННИОТами. А также, учитывая результаты данного исследования о разнице в чувствительности этих 7Env-мутантов к ИИ и к Н(Н)ИОТАМ

It was found that the ‘Env7’ mutations cut HIV’s sensitivity to dolutegravir and cabotegravir by a factor of 2000 and sensitivity to raltegravir by 400. Other drug classes were affected by these mutations too, but not nearly as much: the Env7 mutations cut sensitivity to the reverse transcriptase inhibitors emtricitabine and efavirenz elevenfold and to rilpivirine fourfold, and to the protease inhibitor darunavir sixfold.

, можно предположить, что Н(Н)ИОТы должны гораздо лучше справляться с «множественным инфицированием» (MOI)

This process introduces a larger ‘dose’ of the virus into the infected cells than infection via virions. Integrase inhibitors deal less well with this greater so-called ‘multiplicity of infection’ (MOI) than other classes.

клеток этими «шустрыми» Env-мутантами на более ранней стадии жизненного цикла ВИЧ (а именно на стадии обратной транскрипции), чем перенос уже обратнооттранскрибированной цепи вирусной ДНК интегразой и таким образом препятствовать распространению ВИЧ в другие клетки и, как следствие, останавливать смерть клеток.
Или же уменьшения в несколько раз эффективности НИОТов достаточно для прорыва Env-мутантов…?

3.) Помнится также я как-то писал материал, где из исследований выходило, что основным источником смертей CD4+ клеток является пироптоз, вызванный в основном накоплением в цитоплазме клеток неполных обратных транскриптов. То есть для падения ИС вовсе необязательно доходить до стадии интеграции вирусной ДНК в геном хозяина. То есть для падения ИС нет большого выигрыша от успешности массированного набега Env-мутантов в клетку и их победой над ингибиторами интегразы.

4.) Согласно данному исследованию эффективность межклеточного инфицирования клеток Env-мутантами в 3 раза выше, чем при межклеточном инфицировании диким вирусом

This was shown to be the case when the researchers cultivated HIV-infected and uninfected cells together: after 24 hours, three times more cells were newly infected if the infected cells contained HIV with the Env7 mutations than with none.

в отличие от меньшей эффективности при инфицировании свободными вирионами

In cells infected by unmutated free-floating viruses, the levels of HIV’s reverse transcriptase (RT) enzyme – a measure of viral replication – peaked at week 8 after infection, but at week 12 in viruses with the seven envelope mutations.

При этом чувствительность Env-мутантов к DTG снижена в 2000 раз, к RAL в 400 раз, к FTC и EFV в 11 раз, к RPV в 4 раза, к DRV в 6 раз. И авторы делают предположение, что причиной, по которой может происходить такая значительная потеря чувствительности к ингибиторам интегразы может быть массированность атаки кучи «шустрых» Env-мутантов при межклеточном инфицировании

The researchers theorised that the envelope mutations enhanced HIV’s ability to cross from one cell to another by direct transfer, rather than with free-floating virions.

и то, что молекулы ингибиторов интегразы в клетке попросту не успевают связать такую кучу интеграз там.

Cell-to-cell transfer may happen less often than virion transfer but, when it does, it may introduce thirty times as much viral protein into the cell than viral particles. The reason INSTIs cope less well with what’s called the greater multiplicity of infectivity (MoI) in cell-to-cell infection is that they simply can’t ‘get at’ the integrase strand transfer site every time – they are overwhelmed by the higher MoI.

И тут тогда у меня возникает несколько вопросов:
а) откуда такая разница между чувствительностью Env-мутантов к Н(Н)ИОТам и к ингибиторам интегразы (ИИ) при множественной инфекции? Ведь то, что количество интеграз на вирион 50 – 100 штук, а количество обратных транскриптаз около 50 штук не говорит о том, что ингибиторов интегразы требуется в 2 раза больше. Так как количество цепей РНК в вирионе всего 2 и что обратная транскриптаза, что комплекс из 4-х интеграз (тетрамер)

работают одновременно лишь с одной цепью вирусной РНК/ДНК в вирионе, а Н(Н)ИОТы и ИИ включаются именно в состав комплекса вРНК-ОТ и комплекса вДНК-тетрамер интеграз (интасома), а не работают с одиночными ОТ/интегразами в вирионе, то есть, по идее на один вирион требуется сопоставимое число Н(Н)ИОТов и ИИ и, следовательно, и Н(Н)ИОТы и ИИ должны одинаково успешно/безуспешно бороться с множественной инфекцией клетки «шустрыми» Env-мутантами;
б) также странно при такой теории множественной инфекции (MOI), что чувствительность Env-мутантов к RAL выше, чем к DTG, ведь сродство (прочность сцепления) DTG к интасоме ВИЧ выше, чем сродство RAL к ней, а также период полураспада комплекса интасома ВИЧ-DTG длиннее, чем комплекса интасома ВИЧ-RAL, то есть, по идее, DTG должен успешней противостоять массированной атаке Env-мутантов на клетку, чем RAL.
Или же внутриклеточные концентрации молекул RAL и Н(Н)ИОТов значительно выше, чем DTG и это позволяет им успешней противостоять множественной инфекции…?

5.) Также возникает вопрос, почему при такой теории межклеточной множественной инфекции Env-мутантами чувствительность к ингибитору протеазы (ИП) DRV снижена у этих мутантов в 6 раз. Ведь, по идее, ингибиторам протеазы вообще фиолетово насколько много вирионов вошло в клетку. Они (ИП) работают на стадии созревания вириона после транскрипции из ДНК хозяина, не давая созреть вирионам. То есть, пусть, в клетку при межклеточном инфицировании вошло в 30 раз больше по сравнению с дикими вирионами Env-мутантных вирионов и какая-то часть из них пробилась в геном хозяина, тогда при активации данной клетки и транскрипции ее ДНК в созревших вирионах ИП блокируют протеазу ВИЧ и им (ИП) без разницы сколько до этого вошло вирионов в клетку, чтобы встроить свой геном в геном человека.
Или из-за большого количества атаковавших клетку вирионов в геном встроилось достаточно много вирусных ДНК и при транскрипции ДНК хозяина они все резко начали «выплевывать» много вирионов и на всех их (на их протеазы) стало не хватать базовой концентрации ИП в клетке…?

Вопрос - чем его блокировать.

Теоретически, комбинация Н(Н)ИОТов с ИП должна лучше всего препятствовать межклеточной передаче и накоплению обратных транскриптов, тем самым, сохраняя CD4+. Но, тогда непонятно почему Н(Н)ИОТы в комбинации с ИИ лучше всех способствуют росту ИС…

впервые слышу о ингибиторе циклин-зависимой киназы Р21

Спасибо, @васьвась, заставил “попотеть”.

Участник @васьвась написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

Пора всем пить аторвастатин, а ЭК - особенно? Снизит ли аторвастатин ВН, поднимет ИС

Если максимально коротко, то in vitro и ex vivo – да, а вот in vivo – нет, ИМХО.

Ну, а если чуть поразвернутей (надеюсь, дочитают больше 2 - 3-х человек)), то:

Для начала разберем, что за «зверь» ингибитор циклинзависимой киназы р21.

При транскрипции с минус-цепи (матричной) ДНК в мРНК, осуществляемой РНК-полимеразой II (в нашем случае) РНК-полимераза II сначала осуществляет инициацию роста мРНК в области промотора (небольшой участок ДНК, с которым связывается полимераза и с которого начинается синтез мРНК). Далее при успешном преодолении этапа инициации (иногда происходят «аборты» и первые неустойчивые растущие цепи РНК из 3-х – 10-и первых нуклеотидов отщепляются и отваливаются от РНК-полимеразы II и она начинает инициацию заново) полимераза иногда (в нашем случае) попадает в «ловушку» в так называемой проксимальной (ближней) области ДНК в районе промотора (т.е. в начале копируемой цепи ДНК происходит «проксимальная пауза» роста мРНК) и для того, чтобы результативно продолжить (а не «сбросить» неполноценную цепь) процесс роста мРНК (элонгироваться) РНК-полимеразе и еще паре белковых факторов необходимо перейти в активное состояние и «профосфорилироваться», т.е. присоединить к себе фосфаты. Данный процесс фосфорилирования осуществляет позитивный транскрипционный фактор удлинения/элонгации b р-TEFb. Но для этого данному элонгационному фактору нужна помощь других молекул. Вот тут мы и приходим к ингибитору циклинзависимой киназы СDK (белковый фермент, который участвует в смене фаз клеточного цикла, а также регулирует транскрипцию и процессинг мРНК) р21.

Данный ингибитор-пептид р21 (его продукция/экспрессия в клетках человека осуществляется (и соответственно кодируется) геном CDKN1A) ингибирует активность циклинзависимой киназы CDK9 (связываясь с комплексом CDK9+циклин), которая активируется тогда, когда в клетке накапливается определенная критическая концентрация циклинов (белков-активаторов) и они (циклины) связываются с ней. Активированный гетеродимер циклин+CDK9 далее, в свою очередь, присоединяется к позитивному транскрипционному фактору удлинения b р-TEFb для РНК-полимеразы II. И далее комплекс циклин+CDK9+р-TEFb фосфорилирует (за счет фосфатов отщепленных до этого киназой у АТФ) С-концевой домен большой субъединицы РНК-полимеразы II (и еще фосфорилирует пару факторов DSIF и NELF), которая за счет этого теперь может результативно продолжить транскрипцию матричной РНК (мРНК) с минус-цепи ДНК клетки (после проксимальной промоторной паузы/ловушки). В том числе данный механизм распространяется и на транскрипцию вирусной (ВИЧ) мРНК из провирусной ДНК. Поэтому ингибитор р21, связываясь с комплексом циклин+CDK9, блокирует его активацию и, как следствие, весь этот вышеописанный процесс.

Иными словами, ингибитор р21 в конечном счете ингибирует синтез мРНК ВИЧ из интегрированной провирусной ДНК в составе ДНК клетки человека. Т.е., если еще проще, ингибирует репликацию ВИЧ.

Теперь для начала разберем первую статью о влиянии р21 на репликацию ВИЧ в CD4+ Т-лимфоцитах элитных контроллеров.

1. Для начала ученые провели анализ виремии у участников исследования из 4-х групп: ЭК, виремические контроллеры ВК (медиана 259 копий/мл), ВИЧ-прогрессоры и ВИЧ-негативные. Вполне ожидаемо выявили значительную разницу между ними по процентам зараженных Т-лимфоцитов, и копиям антигена (в виде капсидного белка) р24.
2. Далее ученые отсекли остальные факторы, которые могут влиять у ЭК и ВК на контроль виремии (CD8+ клетки убрали, оценили разницу в активации клеток и пр.), инфицирование проводили и Х4- и R5-тропными штаммами.
3. Затем определили происходят ли данные различия на ранних стадиях (для этого измеряли количества поздних обратных транскриптов LRT (т.е. тем самым оценивали разницу в эффективности обр. транскрипции), уровни интегрированной ДНК (т.е. тем самым оценивали разницу в эффективности интеграции) и уровни транскриптов мРНК (т.е. тем самым оценивали разницу в эффективности транскрипции мРНК ВИЧ из провирусной ДНК)) в однораундовом цикле репликации.
4. Затем зафиксировали повышенные количества у ЭК и ВК фрагментов мРНК, кодируемых геном CDKN1A и соответственно уровни ингибитора р21.
5. Затем оценили влияние уровней р21 на репликацию и выявили зависимость пониженной репликации в зависимости от повышения уровней р21.
6. Затем определили влияние р21 на уровни LRT, инт.ДНК ВИЧ и мРНК CDKN1A для этого ингибировали ингибитор р21 и наблюдали повышение уровней LRT, инт.ДНК ВИЧ и мРНК CDKN1A.
7. Затем на основании сравнения соотношений инт.ДНК ВИЧ /LRT, мРНК/LRT, мРНК/инт.ДНК до ингибирования р21 и после ингибирования р21 у ЭК и ВИЧ-негативных определили, что р21 влияет на уровни LRT и мРНК. Стало быть, вывод, что повышение уровня р21 понижает обратную транскрипцию и транскрипцию мРНК ВИЧ, но не влияет на интеграцию.
8. Также экспериментально определили, что р21 связывается с CDK9 и что за счет этого тормозит деятельность р-TEFb (интересно, на мой взгляд, они проделали такой вывод: взяли заингибировали р21 и сравнили количество проксимальных (ближних) транскриптов мРНК и количество дистальных (дальних) транкриптов мРНК до ингибирования и после и определили, что проксимальные фрагменты мРНК увеличились в 2 раза, а дистальные в 6 раз после блокировки р21, т.е. вывод такой, что именно элонгация влияет на транкрипцию мРНК (т.е. паузы в элонгации транскрипции сильнее влияют чем паузы инициации)).

Итого, в сухом остатке: ученые на моделях in vitro и ex vivo определили, что у ЭК и ВК имеются повышенные уровни ингибитора р21 и что они ощутимо влияют на пониженную репликацию ВИЧ в том числе (наряду с другими факторами у ЭК). Также отметили, что повышенные уровни р21 влияют на обр. транскрипцию и на транскрипцию, однако признали, что механизм торможения обр. транскрипции в отличие от транскрипции объяснить не могут. Признали также, что неясно эта особенность у ЭК (повышенный уровень р21 в клетках) врожденная или приобретенная в результате ВИЧ-инфекции.

Теперь перейдем к аторвастатину:
По аторвастатину в условиях in vitro ученые также доказали, что:

1. Его влияние на понижение репликации ВИЧ в CD4+ Т-лимфоцитах.
2. Его влияние на повышение уровня ингибитора циклинзависимой киназы р21 в CD4+ Т-лимфоцитах.
3. Его влияние на понижение репликации ВИЧ вызвано его воздействием по мевалонатному пути на повышение уровня ингибитора циклинзависимой киназы р21 в CD4+ Т-лимфоцитах.

Выводы: и все бы ничего, т.е. результаты 1-го и 2-го исследования вроде бы показали, что:

1. у ЭК, как минимум, частично контроль над репликацией ВИЧ вызван повышенными уровнями р21 в клетках
2. и что применение аторвастатина также должно повышать его (р21) и, как следствие, понижает репликацию ВИЧ.
3. но вот результаты данного 8-и недельного рандомизированного исследования уже в условиях in vivo показали, что там аторвастатин не влияет на понижение вирусной нагрузки. Т.е., значит, есть вопросы и по влиянию р21 на понижение ВН и его метаболизму в условиях живого человеческого организма.

P.S. ну а касательно целесообразности применения аторвастатина у ЭК, даже если не брать в расчет последнее обозначенное исследование и предположить, что он (аторвастатин) влияет на повышение ингибитора р21 in vivo, то получается следующая картина:

1. У ЭК и так имеется повышенный фон р21 в организме.
2. Имеются данные, что повышенный фон р21 в клетках ЭК , частично, наряду с другими факторами организма ЭК, понижает виремию ВИЧ.
3. Таким образом, добавляя аторвастатин, мы стремимся повысить и без того повышенный уровень р21 у ЭК в надежде добиться еще лучших результатов по понижению репликации ВИЧ в латентно-инфицированных клетках. Т.е. предположим, вклад повышенного уровня р21 у ЭК в контроль над ВИЧ-инфекцией составляет 30%. Предположим, что мы, добавив аторвастатин, добились еще повышения уровня р21 на 20%, то получится общий вклад в контроль над ВИЧ-инфекцией увеличится у ЭК на 0,3х0,2х100% = 6%. Всего-то.

Пользователь @Юю написал в Вирусологические неудачи – устойчивость (резистентность) к терапии:

Если Никавира не будет, что посоветуете?

Учитывая в анамнезе мутацию устойчивости к 3ТС/FTC в гене обратной транскриптазы М184I, уменьшающую скорость обратной транскрипции и увеличивающую точность обратной транскриптазы, я бы спокойно ехал на тройной DTG+TDF/TAF+3ТС/FTC.

Пользователь @Basky написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

Вот вопрос как раз и к вам , наверно люди то пьют таблетки то не пьют, вот поэтому вирус такой и пошел более сильный, а раньше когда он только появился еще не испытал на себе вот такого таблеточного воздействия , поэтому был тихий и смирный

Нет, из-за того, что «люди то пьют таблетки, то не пьют», вирус наоборот приобретает мутации побега от АРВТ, которые, в основном, побочно ослабляют его фитнес. И следовательно, становиться от этого более агрессивным он уж точно не будет.
Но вот, в целом, по поводу того, что ВИЧ становится более вирулентным, с большей средней ВН и меньшим количеством CD4+ клеток у хозяина, вы, скорее, оказались правы, чем нет. Но конечно, не с «бешеной» разницей в значениях ВН и CD4+, как вы написали ранее.
Вот метаанализ исследований на эту тему от 2012 года
Is the virulence of HIV changing? A meta-analysis of trends in prognostic markers of HIV disease progression and transmission
где из исследований за последние 30 лет была взята и проанализирована динамика изменения средней ВН и количества CD4+.
И оказалось, что количество CD4+ клеток , в среднем, за последние 30 лет (относительно 2012 года) снизилось у пациентов на 148 кл/мкл, а установившаяся ВН, соответственно, увеличилась, в среднем, на 0,39log10 копий/мл (т.е. в 2,45 раза).
А по поводу предполагаемого механизма развития агрессивности ВИЧ и предпосылок ему сжирать больше CD4+ я специально вас спрашивал, так как тут, на самом деле, скрывается некое противоречие.
Ведь, на первый взгляд, отбираться штаммам ВИЧ, которые способствуют ускоренной гибели CD4+ клеток и, следовательно, ускоренной смерти пациентов от СПИДа вирусу было бы невыгодно, ибо, все эти пациенты быстро бы вымирали и не успевали бы толком передавать его дальше.
Но, с другой стороны, эволюция вируса идет по пути увеличения заразности, а значит и увеличения его репликативной способности, а значит и увеличения значения установившейся ВН и попутного увеличения гибели CD4+ клеток хозяина. Ведь в процессе заражения больше шансов проникнуть в клетку и встроить в нее свою ДНК у тех штаммов вируса, которые обладают повышенной репликативной способностью относительно других. А в процессе носительства ВИЧ такие «шустрые» штаммы, в целом, будут активнее участвовать в репликации вируса, в том числе, при межклеточных передачах, а значит и активнее будут гибнуть CD4+ клетки хозяина.
Таким образом, с одной стороны, вирус развивается так, чтобы быть способным заражать, как можно больше людей (ведь ему изначально вообще еще надо было модифицироваться из вируса иммунодефицита обезьян в ВИЧ, а затем закрепиться в популяции людей), а, с другой стороны, закрепляться тем штаммам, которые чересчур агрессивны ему нет особой возможности (и смысла), так как его носители будут быстро вымирать, не успев никого им заразить. То есть устанавливается некий баланс между заразностью и длительностью носительства вируса - в среднем отбираются штаммы, с неким идеальным средним значением репликативной способности (точнее фитнеса) для данных условий (например, соотношение частот передачи ВИЧ в популяции половым, инъекционным, либо вертикальным способами).
И тенденция к установлению данного оптимального значения в данных популяционных условиях подтверждается вышеприведенным метаанализом, в котором исследователи обратили внимание на тенденцию к существенному замедлению роста средней ВН и замедлению падения среднего количества CD4+ клеток в последние годы (относительно 2012 г.).
Безусловно, данный метаанализ имеет ряд ограничений и слишком много переменных нужно учитывать при ретроспективном анализе исследований с целью выявления закономерности в изменениях ВН и количества CD4+. Но других такого плана относительно свежих исследований особо нет, да и величины изменений интересующих нас значений выглядят вполне реалистично, да и, пожалуй, вполне логично.

Пользователь @Ел написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

СВО???
А что ты ВИЧевый там делаешь?

Судя по контексту, что-то типа северо-восточного округа (хотя официально такого нет в составе макрорегионов РФ).

Пользователь @Willi написал в Антиретровирусные препараты: 1987-2021:

VH-184 – ингибитор переноса цепи интегразы третьего поколения

Хорошая новость.
Не могу удержаться однако и отмечу, что правильный перевод INSTI будет «ингибитор переноса цепи интегразОЙ».

Илья Игоревич, с Днем Рождения! Свершения всего задуманного Вам и наслаждения от жизни, от семьи, от друзей, близких, ну и от себя, каждый день!

Пользователь @dimalut написал в У ВИЧ-положительных людей повышен риск развития деменции:

лактулоза тоже?

Неясно, за счет какого механизма лактулоза могла бы вызывать деменцию… Так как предположение авторов исследования о повышении риска деменции при приеме слабительных (а именно, лишь, группы слабительных, увеличивающих осмос в толстом кишечнике) связано с негативными изменениями в микробиоме кишечника, то, лактулоза, хоть и, в том числе, повышает осмоляльность в просвете толстого кишечника, как раз, положительно влияет на его микробиом. И исследование на мышиной модели, например, наоборот показывало нейропротективный эффект в отношении болезни Альцгеймера.
Prebiotic Lactulose Ameliorates the Cognitive Deficit in Alzheimer’s Disease Mouse Model through Macroautophagy and Chaperone-Mediated Autophagy Pathways
И вообще, в последнее время все больше данных о том, что лактулоза, регулярно применяемая в низких дозах [эквивалентно приему 10-20 мл Дюфалака (66,7% раствор лактулозы) в день], действует, как пребиотик, уменьшая количество патогенных бактерий, таких как клостридии и увеличивая количество полезных лакто и бифидобактерий, а также короткоцепочечных жирных кислот, обладающих иммунорегуляторной активностью. Кроме того, лактулоза в низких дозах способствует улучшению всасывания кальция и магния из просвета кишечника.

Пользователь @Васьвась написал в Добро мне пожаловать… наверное ):

А нужны ли эти 100 мг ? И кому. Наверное главный вопрос.

Учитывая, что организм человека и сам благополучно его синтезирует.

Участник @ilya-antipin написал в Схемы: атазанавир (± ритонавир) + абакавир + ламивудин:

Препарат Презиста® всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики

С Вашего позволения хотелось бы немного пояснить для коллектива суть данного «улучшения фармакокинетических характеристик» ингибиторов протеазы ВИЧ (ИП) бустером Ритонавиром.
Механизм ингибирования, а также индукции CYP3A4 Ритонавиром