Переварил

Участник @ilya-antipin написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

@gremlin компот, что использовали в КИ.

Текст ссылки
и запил “компотом” из других КИ))
Текст ссылки
И вот, что у меня получилось в результате “пищеварения”:
0_1572962443621_dtg с мультивитаминам, антацидами, Fe и CaCO3.docx

Участник @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

упакованы в одну таблетку под названием поли или мультивитамины.

Ага.Называли бы витамины + микроэлементы, то меньше путали бы.

Участник @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

Что такое мультивитамины и металлы с поливалентными катионами?

Металлы в виде поливалентных катионов.Вот так будет совсем гуд)Извиняйте за занудство.Не удержался)

@евгения-уфа И в целом у штаммов с мутацией M184V пониженный фитнес. [Хотя при этом зверский Fold Change к ламивудину (Кратность Изменения IC50 по отношению к диким вирусам), равный 200, при том, что кат-оффы для 3TC (пороги устойчивости/чувствительности) от 3 до 20 - средняя уст-ть штамма вируса к 3TC, свыше 20 - высокая.]

@евгения-уфа «Есть, наконец, и другая возможность - иногда ВИЧ, приобретая мутацию устойчивости к одному препарату, становится особенно чувствительным к другому. Классический пример - мутация M184V, которая сообщает вирусу устойчивость к ламивудину и близкородственному FTC, но заметно задерживает появление мутаций резистентности к аналогам тимидина. Мало того, вирусы, имеющие мутацию M184V, обладают повышеннуой чувствительностью к TDF и AZT. Такие взаимодействия мутаций пока ещё трудно объяснить, однако практическое их значение вполне очевидно - подобное поведение мутации M184V даёт основание для сохранения 3TC в схеме лечения, несмотря на присутствие мутаций устойчивости к нему, ведь схема в целом оказывается успешной и вирусная нагрузка поддерживается на низком уровне. Есть данные о том, что «защитное» действие мутации M184V не ограничивается отсрочкой появления тимидинаналоговых мутаций, но также отдаляет появление мутаций резистентности к препаратам других классов: ННИОТ (EFV - K103N, V106M в RT) и ИП (APV - I54M/L/V в PR).” ©

@ilya-antipin О, я как раз скоро закончу наброски (по мере своих знаний и своб. времени) про теоретическую вероятность возникновения мутаций при частном случае ошибки ревертазы. (Затянулось, т.к. стараюсь максимально все раскрывать)

@ilya-antipin МЭК в таблице статьи кстати у DTG совпадает с IC90=64нг/мл. Помнится, я как-то с Вашей наводки про IC90 dtg прикидывал сколько минимально dtg надо для приема. И получалась довольно Маленькая цифра, что кстати согласовывается в итоге с данными из статьи, что только через 60 часов у 1 из 17 участников исследования, принимавших dtg МЭК стала меньше. Т.е. запас прочности при стандартных дозах у dtg большой.

@ilya-antipin А вот этот “путь/механизм” из статьи: “Антиретровирусные препараты (АРВТ) нужно принимать вовремя. Слишком рано – избыточный уровень препарата и проявления токсичности, или нежелательные (т.е. побочные) явления. Слишком поздно – репликация вируса не подавлена должным образом, а репликация вируса в присутствии недостаточной дозы препарата может оказаться «селекционером», который «выведет» устойчивый к лекарствам штамм вируса и «выбьет» какой-то препарат схемы. Вполне вероятно, что и «выбитый» препарат потянет еще выше вирусную нагрузку, а это, в свою очередь, «выбьет» оставшиеся препараты.” (с), интересно каким образом реализуется? Допустим, мы пропустили очередной прием/несколько приемов препаратов и самый быстровыводимый и слабый к мутациям препарат схемы дает шанс “отобраться” в популяции устойчивым к нему штаммам, но ведь их теоретически должны “подчистить” оставшиеся препараты других классов из схемы. А не “подчистить” они могут только в случае систематических пропусков всей схемы и, стало быть, недостаточной концентрации и других более долго выводящихся препаратов схемы. Таким образом, мутантный штамм начинает преобладать в популяции (т.к., к примеру, один препарат к нему не работает вовсе, а два других недостаточно, как и к диким, но дикие “подбирает” также неработающий к мутантному препарат). И далее, из возрастающего количества мутантных штаммов неработающего препарата, как следствие, статистически увеличиваются шансы и появления мутаций к оставшимся двум препаратам схемы. Как-то так, что ли?

@ilya-antipin Спасибо, Илья Игоревич! Очень интересно! Понравилось, что в США даже по передозировкам АРВТ есть статистика и то, что она говорит, что не так уж эти передозировки и страшны.

@ilya-antipin Извиняйте, что подсуропил. Уж оч. интересно.

@ilya-antipin А я пока (в ожидании Вашей публикации) постараюсь завтречка по-рабоче-крестьянски прикинуть какова приблизительная вероятность у обратной транскриптазы после первой «проходки» по РНК дикого вируса «вляпаться» в единичную мутацию устойчивости к разным классам лекарств НИОТ, ННИОТ, ИП, ИИ в сравнении между ними.(Исходя из предположения, что ОТ ошибается от 1 до 10 раз на 10 000 нуклеотидов, а ген pol не имеет консервативных участков и все они равноподвержены мутациям)

@ilya-antipin Да, Илья Игоревич, очень бы хотелось, чтобы Вы порадовали нас, как всегда емко и кратко, актуальными на сегодня, полученными на современных режимах, заморскими циферками (%) по диапазону «приверженность-резистентность».
Вот, что, например, удалось мне сформировать и сформулировать на основании книги д.б.н. Бобковой М.Р. «Лекарственная устойчивость ВИЧ», выпущенной в 2014 году:
Общая картина при применении ВААРТ (получена по состоянию на 2014 год в основном при анализе схем с небустированными ИП) по диапазону зависимости «приверженность-резистентность»:
0_1570696549076_Общая картина.docx
Основные закономерности и факторы, влияющие на зависимость приверженность-резистентность, а также усредненные диапазоны (на 2014 год) основных классов АРВ препаратов:
0_1570696643705_Основные закономерности и усредненные диапазоны.docx

Участник @васьвась написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

Если кушать кал элитных контроллеров

, то могут произойти необратимые

Участник @ilya-antipin написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

конформационные изменения

в психике)

Ставка была на

Участник @васьвась написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

фантазию

, про

Участник @васьвась написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

Остальное

подозревал, что

Участник @ilya-antipin написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

не взлетит

Но вдруг? Чем черт не шутит)
Зато теперь мне не даст покоя моя голова, пока не

Участник @ilya-antipin написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

сформирует

для себя

Участник @ilya-antipin написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

с дивана

Участник @ilya-antipin написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

кратенько, самую суть

про

Участник @ilya-antipin написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

тример гетеродимеров

@ilya-antipin Здравствуйте. Как считаете, что будет, если попробовать внутривенно вводить ВИЧ-инфицированному пациенту большие дозы своих же вирусных продуктов, скажем, синтетического гликопротеина gp120? Может ли быть такое, что он будет, например, конкурировать с копиями ВИЧ за присоединение к CD4+ рецепторам? Или же мы только поможем вирусу (хотя ведь производится gp120 в Т-лимфоцитах, а в нашем случае он будет в плазме)? Или же тупо будет обезвреживаться, как иноземец, антителами и выводиться из плазмы?

Ага. И у индийской лабы среднее содержание dtg в таблетке в пересчёте на миллиграммы получилось 48,3мг. Ну и славненько, пришли к консенсусу))

Вот тут пришла мысль накидать пост про метод ПЦР своими словами. Особенно интересны два момента, которые, особо нигде в инете не разжевываются:

1. почему количество ампликонов равно А*(2^n-2n), а не просто А*2^n, где А-количество ДНК в исходном образце для анализа, n-количество циклов полимеразной цепной реакции.
2. Почему количество ампликонов с учётом эффективности реакции Е равно А*(1+Е)^n, а не А*(2*Е)^n.
   Интересна ли кому-либо здесь будет эта тематика или мне с ней ушуршать по-тихой на какой-нибудь математический форум?))

@васьвась Теоретически и 5 мг должно хватать.

@ilya-antipin Часть 3. Некоторые мысли, после прочтения инструкции:
Приведу 2 пункта из инструкции, которые в совокупности мне показались любопытными:

1. 99,3% поступившего в кровь дтг связывается с белками крови (по идее обратимо,т.к. дтг должен по мере расхода свободного дтг высвобождаться из белков и в том числе восполнять запасы свободного.)
2. «Связывание долутегравира с белками крови не зависело от концентрации.»
   Из этих двух пунктов я могу сделать вывод, что увеличение/насыщение и снижение/расход концентрации дтг в двух его формах (связанной и несвязанной) происходят параллельными курсами с коэффициентом пропорциональности равным 99,3/0,7=142. Т.е., если в любой момент времени концентрация дтг в свободной форме возрастёт/уменьшится, например, на 2нг/мл, то концентрация дтг в связанной с белками форме возрастёт/уменьшится на 284нг/мл. Т.е. скорость утилизации и насыщения связанного с белками крови дтг в 142 раза выше, чем свободного дтг.

@ilya-antipin Часть 2. Попытка выяснить сколько дтг для поддержания хотя бы IC90 в плазме необходимо принимать ежедневно человеку.
Пойдём от обратного и с наивностью немедика попробуем «размотать» ситуацию с IC90 в обратку.
Исходные данные:

1. IC90=64нг/мл в плазме крови.
2. Время достижения максимальной концентрации дтг в плазме крови составляет 3 часа.
3. Период полувыведения долутегравира составляет 14 часов.
4. Абсолютная биодоступность дтг неизвестна.
5. Возьмём вес человека 100кг, а кол-во крови в нем аж 8 литров.
   Расчёт:

• На основе пункта 1 и пункта 2 получаем, что после приема второй таблетки через сутки после первой, пока мы достигаем макс.концентрации в течение 3-х часов, у нас должна гарантированно поддерживаться IC90, за счёт первой таблетки.
• Таким образом получается, что через 27 часов после приёма первой таблетки мы должны иметь в крови 64нг/мл дтг в крови за счёт первой таблетки.
• На основе пункта 3 получается, что через 13 часов, после приёма первой таблетки (27-14) мы будем иметь 64х2=118нг/мл дтг.
• На основе пункта 2 получается, что максимальная концентрация наступит через 3 часа после приёма первой таблетки и через 10 часов от отметки 13 часов, соответствующей концентрации 118нг/мл. Представим, что у нас линейная зависимость убывания концентрации дтг и проэкстраполируем прямую на отметку максимальной концентрации с отметки 13 часов. Получим результат 118+118х10/14=202нг/мл или 0,2мкг/мл.
• Попробуем прикинуть хотя бы приблизительно AUC27 (посчитаем площадь под кривой как-будто бы мы имеем дело с треугольником, а не сложной кривой) и получим 0,2х0,5х27=2,7мкг*час/мл.
• Сравним полученные мной данные и данные из инструкции на Тивикай: AUC24=46мкг
  час/мл; Смакс=3,49мкг/мл; Смин=0,9мкг/мл. Мои данные: AUC27=2,7мкгчас/мл; Смакс=0,2мкг/мл; Смин=0,064мкг/мл.
• Таким образом по Смакс,например, посчитанная мной конц-я в 15 раз меньше полученной при исследовании дозировки Тивикая 50мг.
• Для интереса прикинем с учётом пункта 5 сколько дтг надо хотя бы для достижения Смакс, у них получилось 3,49х8000/1000=28мг, у меня 0,2х8000/1000=1,6мг.
  
  В общем то в инструкции писалось,что концентрация в исследованиях при дозировках 50мг дтг превышала IC90 в 19 раз.
  Выводы: мной бралось много занижающих факторов, как-то: фармакокинетическая прямая, а не кривая, IC90 (все-таки ингибирует на 90% только), биодоступность неясна, однако при исследованиях на 50мг дтг, как мы видим, как минимум, 28мг дтг в кровь проходит. Но, вроде как, просматривается, что запас дтг при дозировке 50мг приличный.