Ага, глянул поподробнее то французское исследование по 4/7 vs 7/7. ANRS 170 QUATUOR называется. Продолжается ещё (начало КИ - сентябрь 2017, означенный финиш в виде 96 недель - декабрь 2019).Там не только dtg/evg с базой, но и ИП/ННИОТ совместно с 2-мя НИОТами. Две группетто 4/7 и 7/7 дней в неделю по 318 пациентов. Процент вир.успеха на промежуточном этапе в 48 недель близкий (95.6%vs97,2%).Однако интересно, что у 3-х из 4-х неудач рез-ти (1,9% в виде 3-х человек в группе 4/7 + 1,3% в виде 1 человека в группе 7/7) была зафиксирована МЛУ (у двух - к НИОТ+RLP, у одного - к НИОТ+RAL).Жаль, не указали все ли три случая межклассовой рез-ти входили в исследуемую группу 4/7 или только два? И какие связки НИОТов (из 56,3% TDF/FTC, 16,3% TAF/FTC, 27,4% ABC/3TC) там применялись? Подозреваю, что ABC/3TC, т.к. у тенофовира из них самый большой период полувыведения. А в предыдущем французском пилотном 48-и недельном исследовании 2016 года ANRS-162-4D режима 4/7 на НИОТах + ИП/ННИОТ среди 3-х вирусологических отскоков (1 блип, 2 подавленных впоследствии отскока) из 100 участников у двух был на ABC в базе + ИП, с третьим неясно (либо ABC в базе + ННИОТ, либо все же TDF в базе + ИП/ННИОТ) и неясно у кого из них был лишь блип.

@ladymusik63 Все-таки, как и писал ВасьВась 4 дня в неделю было. По-моему, что-то где-то во Франции.

Участник @ilya-antipin написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

@gremlin очень сомнительная история, и волной я бы это не назвал. Всегда в сторону Африки что-то такое делается, белые эти затеи игнорируют как класс.

А зачем «белым» уменьшать Африканцам дозу арвт? (Чтобы показать, что, типа, думаем об их здоровье, уменьшая таким образом токсичность, либо сэкономить на препаратах туда?)

Участник @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

Участник @gremlin написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

исследования приёма через день, уменьшение дозы и т.д.

4/3 исследовали. Уменьшение дозы - это что за КИ?

Это я образно про тенденцию на уменьшение dtg (4/3 и далее будут ещё другие вариации исслед., скорее всего), благодаря которой как раз станет возможно закрепление вышеуказанных мной мутаций.

Участник @ilya-antipin написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

Вопрос в другом. А нафига мы дозу уменьшаем?

Ну сейчас же, вроде, идёт волна на уменьшение кол-ва принимаемого dtg для снижения токсич. возд-я (исследования приёма через день, уменьшение дозы и т.д.)

@ilya-antipin как считаете, имеет право на существование следующая логика:

1. учитывая, то что из наиболее значительных кратностей изменения IC50 наиболее распространенных мутаций резистентности к dtg их значения колеблются в пределах от 4,1 до 10 (140S,148H = 4,1; 140S,148R = 6,2; 138A,140S,148H = 10; 138K,140S,148H = 9,2)
   Текст ссылки
   (одиночную мутацию 155Н с КИ(FC) = 1,7 в расчет не берем из-за малого значения.)
2. при этом C24 долутегравира равна в среднем 0,520 мкг/мл, а МЭК, равная IC90 = 0,064 мкг/мл, то получается следующее соотношение:
   С24/МЭК = 0,520/0,064 = 8; а среднее арифметическое кратности изменения IC50 наиболее распространенных мутаций устойчивости к дтг равно 7,3.
   Получается, что проэкстраполировав соотношение IC50 мутанта/IC50 дикаря равное 7,3 на соотношение IC90 мутанта/IC90 дикаря (МЭК), мы получим значение концентрации IC90 мутанта, необходимое для подавления репликации мутантного штамма ВИЧ на 90% равное IC90 дикаря * 7,3 = 0,064 * 7,3 = 0,47мкг/мл. (т.е. близко к C24, равной 0,520мкг/мл при одноразовом ежедневном приеме dtg по 50 мг).
   Т.е. при определенных условиях, если мы будем самопроизвольно уменьшать дозу dtg и, соответственно, уменьшая тем самым концентрацию dtg через 24 часа C24, мы можем не перекрыть значение концентрации IC90 мутанта (0,47мкг/мл), необходимой для подавления репликации мутантного вируса (по сути МЭК для подавления мутанта) и тем самым, рискуя через некоторое время нарваться на резистентность к дтг?
   Р.S. Понятно, что вероятность будет скорее всего мала, т.к. мутации, поднимающие кратность изменения IC50 до 4 – 7 раз либо двойные, либо тройные и плюс к этому должен быть «сломан» ламивудин/эмтрицитабин, плюс неясно, что с фитнесом данных мутантов, плюс интервал значений от 4 до 7 входит в среднюю зону резистентности к ИИ (от 4 до 20), но все же она (вероятность) есть?

@sandra Тогда все точно у Вас будет ОК. Р.S. я не врач.

@sandra даже если будете принимать Супрадин, либо другой поливитаминный комплекс совместно с дтг за 24 часа ниже минимальной концентрации в крови дтг не упадёт никак.(ещё приличный запас его будет в плазме)Но если будете пропускать приемы дтг, а Супрадин пить строго и в том числе совместно с дтг, то тут уже возможны варианты)) И для перестраховки все же лучше разносить на 2 часа от поливит.комплексов (либо принимать совместно с пищей).Но если несколько раз в месяц выпьете одновременно ничего страшного совершенно точно не будет.

Переварил

Участник @ilya-antipin написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

@gremlin компот, что использовали в КИ.

Текст ссылки
и запил “компотом” из других КИ))
Текст ссылки
И вот, что у меня получилось в результате “пищеварения”:
0_1572962443621_dtg с мультивитаминам, антацидами, Fe и CaCO3.docx

Участник @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

упакованы в одну таблетку под названием поли или мультивитамины.

Ага.Называли бы витамины + микроэлементы, то меньше путали бы.

Участник @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

Что такое мультивитамины и металлы с поливалентными катионами?

Металлы в виде поливалентных катионов.Вот так будет совсем гуд)Извиняйте за занудство.Не удержался)

@евгения-уфа И в целом у штаммов с мутацией M184V пониженный фитнес. [Хотя при этом зверский Fold Change к ламивудину (Кратность Изменения IC50 по отношению к диким вирусам), равный 200, при том, что кат-оффы для 3TC (пороги устойчивости/чувствительности) от 3 до 20 - средняя уст-ть штамма вируса к 3TC, свыше 20 - высокая.]

@евгения-уфа «Есть, наконец, и другая возможность - иногда ВИЧ, приобретая мутацию устойчивости к одному препарату, становится особенно чувствительным к другому. Классический пример - мутация M184V, которая сообщает вирусу устойчивость к ламивудину и близкородственному FTC, но заметно задерживает появление мутаций резистентности к аналогам тимидина. Мало того, вирусы, имеющие мутацию M184V, обладают повышеннуой чувствительностью к TDF и AZT. Такие взаимодействия мутаций пока ещё трудно объяснить, однако практическое их значение вполне очевидно - подобное поведение мутации M184V даёт основание для сохранения 3TC в схеме лечения, несмотря на присутствие мутаций устойчивости к нему, ведь схема в целом оказывается успешной и вирусная нагрузка поддерживается на низком уровне. Есть данные о том, что «защитное» действие мутации M184V не ограничивается отсрочкой появления тимидинаналоговых мутаций, но также отдаляет появление мутаций резистентности к препаратам других классов: ННИОТ (EFV - K103N, V106M в RT) и ИП (APV - I54M/L/V в PR).” ©

@ilya-antipin О, я как раз скоро закончу наброски (по мере своих знаний и своб. времени) про теоретическую вероятность возникновения мутаций при частном случае ошибки ревертазы. (Затянулось, т.к. стараюсь максимально все раскрывать)

@ilya-antipin МЭК в таблице статьи кстати у DTG совпадает с IC90=64нг/мл. Помнится, я как-то с Вашей наводки про IC90 dtg прикидывал сколько минимально dtg надо для приема. И получалась довольно Маленькая цифра, что кстати согласовывается в итоге с данными из статьи, что только через 60 часов у 1 из 17 участников исследования, принимавших dtg МЭК стала меньше. Т.е. запас прочности при стандартных дозах у dtg большой.

@ilya-antipin А вот этот “путь/механизм” из статьи: “Антиретровирусные препараты (АРВТ) нужно принимать вовремя. Слишком рано – избыточный уровень препарата и проявления токсичности, или нежелательные (т.е. побочные) явления. Слишком поздно – репликация вируса не подавлена должным образом, а репликация вируса в присутствии недостаточной дозы препарата может оказаться «селекционером», который «выведет» устойчивый к лекарствам штамм вируса и «выбьет» какой-то препарат схемы. Вполне вероятно, что и «выбитый» препарат потянет еще выше вирусную нагрузку, а это, в свою очередь, «выбьет» оставшиеся препараты.” (с), интересно каким образом реализуется? Допустим, мы пропустили очередной прием/несколько приемов препаратов и самый быстровыводимый и слабый к мутациям препарат схемы дает шанс “отобраться” в популяции устойчивым к нему штаммам, но ведь их теоретически должны “подчистить” оставшиеся препараты других классов из схемы. А не “подчистить” они могут только в случае систематических пропусков всей схемы и, стало быть, недостаточной концентрации и других более долго выводящихся препаратов схемы. Таким образом, мутантный штамм начинает преобладать в популяции (т.к., к примеру, один препарат к нему не работает вовсе, а два других недостаточно, как и к диким, но дикие “подбирает” также неработающий к мутантному препарат). И далее, из возрастающего количества мутантных штаммов неработающего препарата, как следствие, статистически увеличиваются шансы и появления мутаций к оставшимся двум препаратам схемы. Как-то так, что ли?

@ilya-antipin Спасибо, Илья Игоревич! Очень интересно! Понравилось, что в США даже по передозировкам АРВТ есть статистика и то, что она говорит, что не так уж эти передозировки и страшны.

@ilya-antipin Извиняйте, что подсуропил. Уж оч. интересно.

@ilya-antipin А я пока (в ожидании Вашей публикации) постараюсь завтречка по-рабоче-крестьянски прикинуть какова приблизительная вероятность у обратной транскриптазы после первой «проходки» по РНК дикого вируса «вляпаться» в единичную мутацию устойчивости к разным классам лекарств НИОТ, ННИОТ, ИП, ИИ в сравнении между ними.(Исходя из предположения, что ОТ ошибается от 1 до 10 раз на 10 000 нуклеотидов, а ген pol не имеет консервативных участков и все они равноподвержены мутациям)

@ilya-antipin Да, Илья Игоревич, очень бы хотелось, чтобы Вы порадовали нас, как всегда емко и кратко, актуальными на сегодня, полученными на современных режимах, заморскими циферками (%) по диапазону «приверженность-резистентность».
Вот, что, например, удалось мне сформировать и сформулировать на основании книги д.б.н. Бобковой М.Р. «Лекарственная устойчивость ВИЧ», выпущенной в 2014 году:
Общая картина при применении ВААРТ (получена по состоянию на 2014 год в основном при анализе схем с небустированными ИП) по диапазону зависимости «приверженность-резистентность»:
0_1570696549076_Общая картина.docx
Основные закономерности и факторы, влияющие на зависимость приверженность-резистентность, а также усредненные диапазоны (на 2014 год) основных классов АРВ препаратов:
0_1570696643705_Основные закономерности и усредненные диапазоны.docx