@васьвась 💪Ценных научных кадров аккумуляторная промышленность России потеряла😄

Участник @ilya-antipin написал в Ученые объяснили, как ВИЧ избегает захвата антивирусного белка ZAP:

@gremlin я очень приблизительно ориентирусь в теме, но попробую порассуждать.

1. второй (это есть в абстракте этой статьи).

Ага, нашёл в тексте в первоисточнике (PNAS.org)
Спасибо!

@васьвась Гальваника и аккумуляторное производство, например - частные случаи электрохимических производств.

@васьвась Образование электрохимическое. А вот по профессии - пришлось в другую сферу уйти, чтобы хлебушек кушать. Так что вот тут хоть понастальгировать, может кому интересно будет))

Немного «подкину в топку».
Перед тем как озвучить некоторые мысли по поводу данной статьи, для понимания широким кругом читателей механизма действия «цинковых пальчиков» накидал принципиальную схемку (извиняюсь за почерк, если что) с описанием слияния zinc fingers protein с РНК ВИЧ в соответствии с тезисами вышеуказанного исследования.
0_1574690810996_Схема взаимодействия ZAP и РНК ВИЧ с описанием.docx
Так вот, интересно:
В статье написано, что ученые выяснили, что из 4-х цинковых пальцев ZAP, только один вступает во взаимодействие со строго определенной последовательностью нуклеотидов РНК ВИЧ CG (проиллюстрировано на схеме).
Соответственно возникает ряд вопросов:

1. Удалось ли идентифицировать ученым какой именно «палец» из 4-х является «связующим»?
2. Если п.1. выполнен, то удалось ли установить какие именно радикалы каких аминокислот вступают во взаимодействие (связываются водородными связями) с динуклеотидом РНК ВИЧ CG?
3. Если п.1 и п.2 выполнены, то можно ли без ущерба создать такой мутантный ZAP (в результате генного редактирования или какого-либо иного вида синтеза), в котором все 4-е кончика «пальцев» будут обладать «нужным» набором аминокислот, способными связываться с динуклеотидами CG РНК ВИЧ.
4. Если п.3 возможен, то повысит ли это эффективность узнавания и связывания ZAP с динуклеотидами РНК ВИЧ CG?
5. Возможно ли идентифицировать какие еще (кроме не так часто встречающихся нынче в результате эволюции ВИЧ последовательностей CG в РНК ВИЧ) есть последовательности нуклеотидов, которые встречаются в подавляющем большинстве у РНК ВИЧ, а не в РНК клеток человека.
6. Если п.5 возможен, то возможно ли (и нужно ли) получить такой мутантный ZAP (редактированием аминокислотной последовательности на кончиках «пальцев»), который будет реагировать на эти найденные «уникальные» последовательности РНК ВИЧ?

Я так понял, что
Участник @alonzia написал в Вопросы новичка: что будет, с чего начать, куда бежать?:

72тыщи и 362 на мл.

следует расшифровывать, как ВН = 72362 копий/мл, а ИС все-таки 88 кл/мкл.

Участник @васьвась написал в Набор веса на АРВТ:

У меня до 30 лет не было живота, сколько бы я не ел. Сейчас даже диетой и спортом не могу пузо полностью выровнять.

Аналогично. Только с 32-х такая история.

@ilya-antipin Да уж интересненько. Надо обмозговать.Еще было бы неплохо отдельно тенофовиром отфенотипировать те резистентные образцы крови в этих КИ, в которых к нему якобы не было мутаций, но были к другим…и посмотреть на полученный Fold Change

@ilya-antipin Вопрос. А как могли закрепиться вышеуказанные в файле мутации в QUATUOR, если:
в первом (сверху-вниз в табличке) случае в списке нет мутации к TDF;
во втором - также к TDF нету мутаций, а к RPV довольно слабые мутации (FC<1,6);
в третьем - есть ко всем (тут все логично);
в четвертом - вообще только к RPV и то “дохленькая” (FC=2,1). (может фитнес конечно зверский?)
Т.е. получается, что те препараты, к которым нет мутаций резистентности по каким-то причинам не справляются с мутантами, устойчивыми к совершенно другим препаратам?
Хотя вроде как без заработанной смешанной резистентности шансов в силу слабого фитнеса самостоятельно закрепиться у того же M184V/I практически нет?
Или же есть какие-то другие мутации/набор мутаций, которых в базах данных на сегодня не зафиксировано, но они отобрались у этих конкретных людей и справляются с тем же TDF?
Или же эти пациенты тупо врали про приверженность во время КИ? (Но ведь их наверняка хотя бы в летучем порядке проверяли на концентрацию лекарств в крови в ходе КИ)

Нашел инфу по мутациям в QUATUOR
0_1573134924361_QUATUOR.docx

Ага, глянул поподробнее то французское исследование по 4/7 vs 7/7. ANRS 170 QUATUOR называется. Продолжается ещё (начало КИ - сентябрь 2017, означенный финиш в виде 96 недель - декабрь 2019).Там не только dtg/evg с базой, но и ИП/ННИОТ совместно с 2-мя НИОТами. Две группетто 4/7 и 7/7 дней в неделю по 318 пациентов. Процент вир.успеха на промежуточном этапе в 48 недель близкий (95.6%vs97,2%).Однако интересно, что у 3-х из 4-х неудач рез-ти (1,9% в виде 3-х человек в группе 4/7 + 1,3% в виде 1 человека в группе 7/7) была зафиксирована МЛУ (у двух - к НИОТ+RLP, у одного - к НИОТ+RAL).Жаль, не указали все ли три случая межклассовой рез-ти входили в исследуемую группу 4/7 или только два? И какие связки НИОТов (из 56,3% TDF/FTC, 16,3% TAF/FTC, 27,4% ABC/3TC) там применялись? Подозреваю, что ABC/3TC, т.к. у тенофовира из них самый большой период полувыведения. А в предыдущем французском пилотном 48-и недельном исследовании 2016 года ANRS-162-4D режима 4/7 на НИОТах + ИП/ННИОТ среди 3-х вирусологических отскоков (1 блип, 2 подавленных впоследствии отскока) из 100 участников у двух был на ABC в базе + ИП, с третьим неясно (либо ABC в базе + ННИОТ, либо все же TDF в базе + ИП/ННИОТ) и неясно у кого из них был лишь блип.

@ladymusik63 Все-таки, как и писал ВасьВась 4 дня в неделю было. По-моему, что-то где-то во Франции.

Участник @ilya-antipin написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

@gremlin очень сомнительная история, и волной я бы это не назвал. Всегда в сторону Африки что-то такое делается, белые эти затеи игнорируют как класс.

А зачем «белым» уменьшать Африканцам дозу арвт? (Чтобы показать, что, типа, думаем об их здоровье, уменьшая таким образом токсичность, либо сэкономить на препаратах туда?)

Участник @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

Участник @gremlin написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

исследования приёма через день, уменьшение дозы и т.д.

4/3 исследовали. Уменьшение дозы - это что за КИ?

Это я образно про тенденцию на уменьшение dtg (4/3 и далее будут ещё другие вариации исслед., скорее всего), благодаря которой как раз станет возможно закрепление вышеуказанных мной мутаций.

Участник @ilya-antipin написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

Вопрос в другом. А нафига мы дозу уменьшаем?

Ну сейчас же, вроде, идёт волна на уменьшение кол-ва принимаемого dtg для снижения токсич. возд-я (исследования приёма через день, уменьшение дозы и т.д.)

@ilya-antipin как считаете, имеет право на существование следующая логика:

1. учитывая, то что из наиболее значительных кратностей изменения IC50 наиболее распространенных мутаций резистентности к dtg их значения колеблются в пределах от 4,1 до 10 (140S,148H = 4,1; 140S,148R = 6,2; 138A,140S,148H = 10; 138K,140S,148H = 9,2)
   Текст ссылки
   (одиночную мутацию 155Н с КИ(FC) = 1,7 в расчет не берем из-за малого значения.)
2. при этом C24 долутегравира равна в среднем 0,520 мкг/мл, а МЭК, равная IC90 = 0,064 мкг/мл, то получается следующее соотношение:
   С24/МЭК = 0,520/0,064 = 8; а среднее арифметическое кратности изменения IC50 наиболее распространенных мутаций устойчивости к дтг равно 7,3.
   Получается, что проэкстраполировав соотношение IC50 мутанта/IC50 дикаря равное 7,3 на соотношение IC90 мутанта/IC90 дикаря (МЭК), мы получим значение концентрации IC90 мутанта, необходимое для подавления репликации мутантного штамма ВИЧ на 90% равное IC90 дикаря * 7,3 = 0,064 * 7,3 = 0,47мкг/мл. (т.е. близко к C24, равной 0,520мкг/мл при одноразовом ежедневном приеме dtg по 50 мг).
   Т.е. при определенных условиях, если мы будем самопроизвольно уменьшать дозу dtg и, соответственно, уменьшая тем самым концентрацию dtg через 24 часа C24, мы можем не перекрыть значение концентрации IC90 мутанта (0,47мкг/мл), необходимой для подавления репликации мутантного вируса (по сути МЭК для подавления мутанта) и тем самым, рискуя через некоторое время нарваться на резистентность к дтг?
   Р.S. Понятно, что вероятность будет скорее всего мала, т.к. мутации, поднимающие кратность изменения IC50 до 4 – 7 раз либо двойные, либо тройные и плюс к этому должен быть «сломан» ламивудин/эмтрицитабин, плюс неясно, что с фитнесом данных мутантов, плюс интервал значений от 4 до 7 входит в среднюю зону резистентности к ИИ (от 4 до 20), но все же она (вероятность) есть?

@sandra Тогда все точно у Вас будет ОК. Р.S. я не врач.

@sandra даже если будете принимать Супрадин, либо другой поливитаминный комплекс совместно с дтг за 24 часа ниже минимальной концентрации в крови дтг не упадёт никак.(ещё приличный запас его будет в плазме)Но если будете пропускать приемы дтг, а Супрадин пить строго и в том числе совместно с дтг, то тут уже возможны варианты)) И для перестраховки все же лучше разносить на 2 часа от поливит.комплексов (либо принимать совместно с пищей).Но если несколько раз в месяц выпьете одновременно ничего страшного совершенно точно не будет.