Участник @миша40лет написал в Межлекарственные взаимодействия, совместимость препаратов:

Вопрос по карбамазепину по прежнему актуален. И по Мидокалму тоже. Терапия Дол - лам.

А по карбамазепину в чем вопрос заключается? Ведь и в Ливерпуле и в инструкции на DTG написано, что из-за индукции карбамазепином CYP3A4 экспозиция DTG почти вдвое уменьшается (при совместном применении 300мг дважды в день карбампзепина и DTG-содержащей АРВТ в дозе 50мг) и, следовательно, рекомендуется при совместном применении вдвое увеличить дозу DTG (2х50мг с разносом в 12 часов).
А Толперизон (Мидокалм) метаболизируется, в основном, с участием CYP2D6, CYP2C19 и CYP1A2. Т.е. с DTG не пересекается. Но, я так понял, что толперизон Европейское Медицинское Агентство в 2012 рекомендовало ограничить в применении и оставить только для снятия постинсультной спастичности. Т.к. риски возникновения реакций гиперчувствительности превышают возможные преимущества, в силу неопределенности его эффективности при других показаниях.

Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:

Этот момент непонятен. За счет чего у ИИ тогда иммунологическая эффективность выше чем у ННИОТов?

Я тоже, честно говоря, не понимаю. Видимо, какие-то иные ещё есть механизмы и влияния.

Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:

лучше назначать схему с DRV/r или Калетрой

Для меня самого после изучения информации из исследований явилось откровением, что ИП и НИОТы/ННИОТы (кроме древних НИОТов, конечно) - самые эффективные в плане блокирования пироптоза при межклеточном способе передачи ВИЧ, а ИИ - нет.

Одним из кандидатов я вижу аторвастатин. Ты разбирал его по одному поводу, но кейс был другой.

Честно говоря, уже даже не помню про него ничего).

поиск препаратов из других классов или БАДов для снижения межклеточной передачи и пироптоза

Неплохо бы еще найти нейтрализующие антитела и ингибиторы входа, которые способны связываться и ингибировать тем самым гликопротеины Env в конформационном состоянии, соответствующем незрелому вириону (то бишь, экспрессированные на поверхности инфицированной клетки-донора, да и на незрелых вирионах).

Добрый день!
Наконец-то закончил свой более подробный материал по поводу механизмов межклеточного инфицирования и влиянии данного механизма на АРВТ и терапию нейтрализующими антителами, а также его влиянии на продуктивную инфекцию и на массированную гибель лимфоцитов в лимфоидной ткани.
Материал состоит из 3-х частей и итоговых выводов. В материале серым цветом шрифта выделил подробности исследований, которые постарался изложить доступным языком с целью знакомства читателей с методами, используемыми в исследованиях. Кому будет неинтересно и в тягость их читать, можете пропускать их. Кому же будет совсем тяжко читать весь материал, можете сразу перейти к итоговым выводам (но там все сухо и без иллюстраций).
Часть №1. Механизм потери CD4+ Т-клеток в лимфатических узлах.
Часть №2. Определение способа передачи инфекции, которая вызывает пироптоз непермиссивных клеток и его механизм.
Часть №3. Механизм межклеточного инфицирования и его влияние на терапию АРВП и нейтрализующими антителами.
Основные итоги и выводы по итогам 3-х частей.
Список использованных источников.

Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:

100% по межклеточной передаче? И у какой именно АРВТ?

При передаче – да. Любая современная схема. А вот при пироптозе из-за накопления неполных обратных транскриптов при межклеточной передаче…. (тут все в подробностях вскоре допишу материал).

Я выше писал, что у разных схем, по косвенным иммунологическим маркерам, можно предположить разную эффективность блокирования межклеточного

прерванного инфицирования, достаточного для того, чтобы вызвать смерть непермиссивных клеток.
Но мы же говорим именно о продуктивной инфекции клеток в качестве поддержателя резервуаров ВИЧ, а не о потере от смерти непермиссивных CD4+ Т-клеток от пироптоза из-за прерванной инфекции.

Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:

А почему нет? И то и другое эффективно уничтожает вирионы плазмы.

И вирионы плазмы и межклеточную передачу. Именно, не просто эффективно, а одинаково ли эффективно? Ведь у АРВТ принято считать эффективность практически 100%. В общем, лично для меня вопрос открытый.

Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:

А может никто не “вычищает” и они сокращаются естественным образом?

Естественной смертью мрут клетки и после реактивации мрут. А АРВТ за реактивированными «подчищает», не давая перекидываться на следующие клетки. Так вот и вопрос, так же ли эффективна «эндогенная терапия», как и АРВТ в деле «зачистки»?

Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:

Если предположить, что скорость сокращения (или роста) резервуаров будет плюс-минус одинаковой

В том то и вопрос, что эффективней вычищает резервуары “эндогенная терапия” или АРВТ и не сократится ли фора со временем при неравенстве эффективности.

Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:

Будет если статья, будет понятнее.

Согласен.
Погуглил сейчас, так и не нашел полного текста исследования, но нашел вот такую фразу из абстракта на PubMed:
We used the intact proviral DNA assay (IPDA) to estimate the levels of intact and defective HIV provirus in cryopreserved PBMCs from 74 highly curated HIV elite controllers. PMID: 32649039
Но, с другой стороны, даже если найдется полный текст исследования, что это даст? Похоже, что действительно у ЭК, в среднем, вирусный резервуар поменьше будет, чем у людей на супрессивной АРВТ. Интересно, а на дальней дистанции ситуация будет такой же?

Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:

10 млн обычно в 20 кубовом шприце будет

Да, у каждого, из контекста это более или менее однозначно.

А мне, как раз, из контекста показалось, что из-за пандемии Ковида авторы брали замороженные образцы PBMC когорты 74-х ЭК из банка. И пришлось работать с тем, что есть. И нижняя цифра 10,5 IUPM выглядит странно похоже на 10млн со всех. А у другой половины когорты ЭК, у кого менее 10,5 IUPM ни у кого не было ни 1 IUPM, ни 0,1 IUPM, возможных при заборе 10 млн PBMC. Т.е. 2 порядка потеряли, а 3 намеряли (от 10,5 до 3430). Странно. И зачем авторы в конце говорили, что необходимо больше исходного биоматериала, ведь 10млн клеток вполне неплохое количество, если на рыло - нижний предел до 0,1 IUPM можно получить.

@h-clinic Ясно. Удачного продолжения пути Вам.

Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:

Второй вопрос сложнее - почему у ЭК к тому же больше дефектных резервуаров, чем у людей на терапии?

Если конкретно, по этому исследованию

https://www.aidsmap.com/news/jul-2020/new-assay-finds-low-levels-intact-proviral-dna-hiv-elite-controllers

то там было, что просто у ЭК дефектных провирусов больше, чем интактных. Но это естественно. И у супрессивных АРВТэшников тоже дефектных намного больше, чем интактных.
Вообще по этому пилотному исследованию вот такие моменты есть:

1. У половины группы из 74 ЭК интактных провирусов не обнаружили, а у другой половины разброс был от 10,5 до 3430 копий провирусной ДНК на миллион PBMC.

2. Среднее содержание интактных провирусов у АРВТэшников было ниже, чем у ЭК за счет, как раз, той половины когорты ЭК, у которых провирус не обнаружили. А у другой половины когорты ЭК значения интактной провирусной ДНК были сходны с АРВТэшниками (от 10,5 до 3430 IUPM).
3. Не совсем понял из AidsMap у всей когорты из 74 ЭК (элитных контроллеров) взяли 10млн PBMC или у каждого? Я так понял все же из контекста, что всего 10млн, раз они говорят, что хотелось бы иметь больше материала для исследования. А раз так, то в принципе это значит, что в среднем у каждого ЭК было взято по 135 000 PBMC и что самый оптимистичный предел обнаружения провирусной ДНК тогда не мог физически быть больше, чем 7,4 интактной копии провирусной ДНК на миллион (74 ЭК делим на 10млн) в данном исследовании. А это значит, что у той половины когорты ЭК, у которых интактных провирусов не обнаружили, их содержание просто было, грубо говоря, ниже 7 IUPM. Т.е. недообследованные. А какое на самом деле у них содержание - неизвестно. И вообще интересно, что за новый метод определения интактной провирусной ДНК данная исследовательская группа Пелузо использовала в 2020?

Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:

Концентрация в лимфоузлах и литрах плазмы не должна быть одинакова. Объемы и предметы разные, разное кол-во клеток и рецепторов СД4. Много разреженной жидкости и немного плотной ткани

Да, но если мы говорим именно о единицах измерения вирусного резервуара, а это IUPM PBMC или CD4+ T-cells, т.е. инфекционных единиц на миллион мононуклеаров периферической крови, либо CD4+ Т-клеток, т.е. провирусной ДНК на миллион клеток, т.е., условно говоря, количество мононуклеаров или CD4+ T-клеток с провирусной ДНК в составе на миллион мононуклеаров или CD4+ T-клеток, тогда концентрации, выраженные в таких единицах, одинаковы. Т.е., например, в 98% лимфоцитов от всего тела, которые находятся в лимфоузлах, количество лимфоцитов с провирусной ДНК на миллион лимфоцитов такое же, как и в 2% лимфоцитов периферической крови на миллион, т.к. из лимфоузлов они постоянно мигрируют в кровяное русло и обратно. Т.е. вода в озере и речушке в данном случае - это все лимфоциты.
И кстати и интактной и общей интегрированной провирусной ДНК на миллион клеток также одинаковое количество в лимфоузлах и периф. крови. Да и вирусные вичевые клоны, циркулирующие по лимфоузлам и периферической крови также и там и там одинаковые, что подтверждает непрерывную динамику и обмен лимфоцитов между лимфоузлами и кровяным руслом.
В подтверждение своих слов ниже приведу 3 исследования:
Quantification of latent tissue reservoirs and total body viral load in HIV-1 infection
Characterization of Intact Proviruses in Blood and Lymph Node from HIV-Infected Individuals Undergoing Analytical Treatment Interruption
HIV-1 in lymph nodes is maintained by cellular proliferation during antiretroviral therapy

Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:

Поэтому по моей логике это можно сравнить с большим озером из которого вытекает маленькая речушка.

Если мерять объём воды или абсолютное количество ДНК в воде, то - да, разный, а если мерять концентрацию ДНК в воде - то одинаковая, что в речушке, что в озере. А IUPM - это, как раз, концентрация.
Лимфоидная ткань и циркулирующая по организму, в том числе через лимфатические узлы и ткани периферическая кровь - довольно динамичная система.

Участник @h-clinic написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:

чувствительности тест-системы недостаточно, чтобы определить провирус в ДНК

Здравствуйте. Лаборатория так и не смогла добиться чувствительности менее 1 IUPM PBMC? Вроде были планы. Или пока ещё не пробовали?
Кстати по поводу биоптата лимфоидной ткани кишечника на провирусную ДНК, который Вы хотели брать на анализ - если будете брать оттуда, ИМХО, обязательно в этот же забор взять и периферическую кровь на провирусную ДНК, иначе не понять, разница ли это в объеме резервуара между периферической кровью и лимфоидной тканью или это общая динамика снижения резервуаров по сравнению с предыдущими замерами провирусной ДНК в периферической крови.
P.S. но мое мнение остаётся прежним, что и в лимфоидной ткани и в периферической крови - примерно одинаковые значения IUPM.

Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:

Еще один потенциальный лист А4 для @Gremlin )

Я уже по этой теме накидывал много А4). Вот в этой теме: Американские ученые составили первые рекомендации по измерению размера резервуаров ВИЧ
И про Роберта Ф. Силициано с этим его методом Multi-Step-VOA я там тоже упоминал кстати. Мощный дядька. У него еще, по-моему, дочка Джанет Д. Силициано по его стопам пошла - династия.
Еще, плюс к пролиферации, дифференцировка инфицированных предшественников CD4+ Т-клеток также вносит свой вклад в пополнение резервуара. А пролиферация еще, чем опасна на успешной АРВТ: например, спящий латентный мутант какой-нибудь, опасный для схемы, возьмет и напролиферирует/намножится, не активируясь и насоздавая при этом кучу опасных клонов-мутантов для схемы, некоторые из которых впоследствии могут активироваться и тогда…
P.S. вообще, чем интересна ВИЧ-инфекция - можно взять любую тему в ней (которых там куча) и столько там всего интересного можно обнаружить и изучать и все равно останется еще масса вопросов.
Даже немного страшно, если вскоре ВИЧ победят каким-либо способом, то ведь целый пласт для изучения и обсуждения уйдет (шутка, конечно).

@васьвась:

Фузеон блокирует слияние и предотвращает последующую гибель СД4-клетки

В разрезе обсуждаемой темы выше - у всех ингибиторов слияния (gp41) и прикрепления (gp120) есть один большой отрицательный нюанс.

@Васьвась:

Схемы с ИИ vs другие классы тоже показывали иммунологическую разницу

А с ИИ тут, как раз, теоретически вообще не должно работать. 😮

@gremlin:

в понедельник постараюсь накидать на эту тему материальчик

Попрошу еще некоторое время (которое на хобби нужно еще находить) на это. Хотел в понедельник уместить все на одном А4, а когда начал накидывать, понял, что слишком много там всего интересного и совесть не позволит ограничиться одним листом, а спешить я не умею.

@васьвась:

Ответ на мой взгляд кроется как раз в механизмах межклеточной передачи ВИЧ в лимфоузлах/ резервуарах. Различные схемы по-разному блокируют эти самые механизмы.

@Ilya-Antipin:

потому все препараты существующие и экспериментальные и с с целями по поверхностным белкам свободных вирионов или белкам на мембране клетки это такой третий дивизион

Чем дальше в лес, тем все интересней. Почитал поподробнее про механизмы, ответственные за все это и довольно увлекательный и взаимосвязанный сюжет вырисовался. Если никто не против, в понедельник постараюсь накидать на эту тему материальчик.

Кстати, еще где-то с годик назад до знакомства с данным форумом в силу дремучести в вопросах ВИЧ-инфекции у меня бы, наверняка, образовался следующий вопрос по поводу данного ингибитора оболочкового гликопротеина gp120:

Я бы, наверняка, задался следующим вопросом: ок, пусть данный ингибитор прикрепления к CD4-рецептору блокирует gp120 вириона и тем самым мешает тому войти в клетку-мишень:

Ну а как быть с межклеточной передачей вируса? Ведь CD4+ клетки взаимодействуют друг с другом напрямую и могут «вливать» друг в друга вирионы без необходимости задействования гликопротеина вириона gp120:

А ведь межклеточная передача вируса в организме хронически инфицированного индивида считается гораздо более эффективной по сравнению с бесклеточной (инфицирование клетки-мишени свободными вирионами). Как при таком способе передачи вируса Фостемсавир будет защищать и будет ли?
Ответ на этот вопрос с описанием механизма межклеточной передачи ВИЧ (постарался описать максимально доступно) привожу в файле - продолжении ниже:
Механизм межклеточного инфицирования

Участник @maro написал в Коронавирусная инфекция:

И позвонить нельзя?

Нет. Говорит: «Не надо дергать пациента, ему сейчас не до вас. Мы все контролируем.»