Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ
-
Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Концентрация в лимфоузлах и литрах плазмы не должна быть одинакова. Объемы и предметы разные, разное кол-во клеток и рецепторов СД4. Много разреженной жидкости и немного плотной ткани
Да, но если мы говорим именно о единицах измерения вирусного резервуара, а это IUPM PBMC или CD4+ T-cells, т.е. инфекционных единиц на миллион мононуклеаров периферической крови, либо CD4+ Т-клеток, т.е. провирусной ДНК на миллион клеток, т.е., условно говоря, количество мононуклеаров или CD4+ T-клеток с провирусной ДНК в составе на миллион мононуклеаров или CD4+ T-клеток, тогда концентрации, выраженные в таких единицах, одинаковы. Т.е., например, в 98% лимфоцитов от всего тела, которые находятся в лимфоузлах, количество лимфоцитов с провирусной ДНК на миллион лимфоцитов такое же, как и в 2% лимфоцитов периферической крови на миллион, т.к. из лимфоузлов они постоянно мигрируют в кровяное русло и обратно. Т.е. вода в озере и речушке в данном случае - это все лимфоциты.
И кстати и интактной и общей интегрированной провирусной ДНК на миллион клеток также одинаковое количество в лимфоузлах и периф. крови. Да и вирусные вичевые клоны, циркулирующие по лимфоузлам и периферической крови также и там и там одинаковые, что подтверждает непрерывную динамику и обмен лимфоцитов между лимфоузлами и кровяным руслом.
В подтверждение своих слов ниже приведу 3 исследования:
Quantification of latent tissue reservoirs and total body viral load in HIV-1 infection
Characterization of Intact Proviruses in Blood and Lymph Node from HIV-Infected Individuals Undergoing Analytical Treatment Interruption
HIV-1 in lymph nodes is maintained by cellular proliferation during antiretroviral therapy -
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Да, но если мы говорим именно о единицах измерения вирусного резервуара, а это IUPM PBMC или CD4+ T-cells, т.е. инфекционных единиц на миллион мононуклеаров
А, ты вон про че…Про относительное кол-во, а я про общее…
-
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
о единицах измерения вирусного резервуара, а это IUPM PBMC
А почему у таких как я меньше резервуаров, чем у тех, кто на терапии? Потому что у меня сверхраннее начало я думаю.
Второй вопрос сложнее - почему у ЭК к тому же больше дефектных резервуаров, чем у людей на терапии? Правда это не очень сочетается у меня с косвенным маркером - ИРИ. Но я связываю свой невысокий ИРИ со специфическим для ЭК ответом на ВИЧ со стороны СД8. -
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Здравствуйте. Лаборатория так и не смогла добиться чувствительности менее 1 IUPM PBMC? Вроде были планы. Или пока ещё не пробовали?
Кстати по поводу биоптата лимфоидной ткани кишечника на провирусную ДНК, который Вы хотели брать на анализ - если будете брать оттуда, ИМХО, обязательно в этот же забор взять и периферическую кровь на провирусную ДНК, иначе не понять, разница ли это в объеме резервуара между периферической кровью и лимфоидной тканью или это общая динамика снижения резервуаров по сравнению с предыдущими замерами провирусной ДНК в периферической крови.
P.S. но мое мнение остаётся прежним, что и в лимфоидной ткани и в периферической крови - примерно одинаковые значения IUPM.Год был сложный и пока было не до этого. Кроме того, при постоянно неопределяемой ВН по РНК, случился блип по ДНК в 51 копию на 10 неделе от начала эксперимента и мы решили пока не форсировать увеличение чувствительности. Думаю, весной можно будет вернуться к этому вопросу.
Пациент из Сан-Паоло, если верить протоколам, блипанул по ДНК на 8 и 20 неделе и после этого уровень антител к ВИЧ у него стал падать, пока не случилась серореверсия. Интересно, в какой степени удастся повторить его результаты.
Из последних новостей: удалось договориться с лабораторией, чтобы для нас делали полуколичественный ИФА ВИЧ. Не знаю, в какой степени будет корректно отслеживать динамику реактивности ИФА по этому анализу, но есть надежда, что в рамках одной тест системы одного производителя результаты будут сравнимы. В любом случае, это даст дополнительную информацию.
Также ожидается ввод в эксплуатацию нового аппарата, который позволит довольно точно разделять лимфоциты по субпопуляциям. Есть идея посмотреть, в каких же субпопуляциях, в основном, содержится провирус и в дальнейшем подсчитывать провирус только в этих клетках, что само по себе увеличит чувствительность теста в несколько раз.
Про биоптат согласен. Исследование его будет делаться дополнительно к исследованию крови, после того как удастся увеличить чувствительность тест системы. Пока не понимаю, кого из проктологов удастся привлечь к забору биоматериала. По ощущениям, к лету этот вопрос уже станет актуальным. Тогда и узнаем где провируса больше в абсолютных и относительных значениях ;)
-
@h-clinic а в каком городе вы эти исследования проводите?
-
Участник @anca написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
в каком городе вы эти исследования проводите?
В Москве
-
Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Второй вопрос сложнее - почему у ЭК к тому же больше дефектных резервуаров, чем у людей на терапии?
Если конкретно, по этому исследованию
то там было, что просто у ЭК дефектных провирусов больше, чем интактных. Но это естественно. И у супрессивных АРВТэшников тоже дефектных намного больше, чем интактных.
Вообще по этому пилотному исследованию вот такие моменты есть:- У половины группы из 74 ЭК интактных провирусов не обнаружили, а у другой половины разброс был от 10,5 до 3430 копий провирусной ДНК на миллион PBMC.
- Среднее содержание интактных провирусов у АРВТэшников было ниже, чем у ЭК за счет, как раз, той половины когорты ЭК, у которых провирус не обнаружили. А у другой половины когорты ЭК значения интактной провирусной ДНК были сходны с АРВТэшниками (от 10,5 до 3430 IUPM).
- Не совсем понял из AidsMap у всей когорты из 74 ЭК (элитных контроллеров) взяли 10млн PBMC или у каждого? Я так понял все же из контекста, что всего 10млн, раз они говорят, что хотелось бы иметь больше материала для исследования. А раз так, то в принципе это значит, что в среднем у каждого ЭК было взято по 135 000 PBMC и что самый оптимистичный предел обнаружения провирусной ДНК тогда не мог физически быть больше, чем 7,4 интактной копии провирусной ДНК на миллион (74 ЭК делим на 10млн) в данном исследовании. А это значит, что у той половины когорты ЭК, у которых интактных провирусов не обнаружили, их содержание просто было, грубо говоря, ниже 7 IUPM. Т.е. недообследованные. А какое на самом деле у них содержание - неизвестно. И вообще интересно, что за новый метод определения интактной провирусной ДНК данная исследовательская группа Пелузо использовала в 2020?
-
@h-clinic Ясно. Удачного продолжения пути Вам.
-
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
или у каждого?
У каждого, думаю. Мононуклеаров у нас под ярд на литр. 10 млн обычно в 20 кубовом шприце будет, ну, в двух-трех – почти всегда. Ну, или они брали совсем мелкие образцы, какие-то доли мл, не думаю.
PS почитал. Да, у каждого, из контекста это более или менее однозначно.
-
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
10 млн обычно в 20 кубовом шприце будет
Да, у каждого, из контекста это более или менее однозначно.
А мне, как раз, из контекста показалось, что из-за пандемии Ковида авторы брали замороженные образцы PBMC когорты 74-х ЭК из банка. И пришлось работать с тем, что есть. И нижняя цифра 10,5 IUPM выглядит странно похоже на 10млн со всех. А у другой половины когорты ЭК, у кого менее 10,5 IUPM ни у кого не было ни 1 IUPM, ни 0,1 IUPM, возможных при заборе 10 млн PBMC. Т.е. 2 порядка потеряли, а 3 намеряли (от 10,5 до 3430). Странно. И зачем авторы в конце говорили, что необходимо больше исходного биоматериала, ведь 10млн клеток вполне неплохое количество, если на рыло - нижний предел до 0,1 IUPM можно получить.
-
@gremlin статьи нет, есть с конфы мутный абстракт. Будет если статья, будет понятнее.
-
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Будет если статья, будет понятнее.
Согласен.
Погуглил сейчас, так и не нашел полного текста исследования, но нашел вот такую фразу из абстракта на PubMed:
We used the intact proviral DNA assay (IPDA) to estimate the levels of intact and defective HIV provirus in cryopreserved PBMCs from 74 highly curated HIV elite controllers. PMID: 32649039
Но, с другой стороны, даже если найдется полный текст исследования, что это даст? Похоже, что действительно у ЭК, в среднем, вирусный резервуар поменьше будет, чем у людей на супрессивной АРВТ. Интересно, а на дальней дистанции ситуация будет такой же? -
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Похоже, что действительно у ЭК, в среднем, вирусный резервуар поменьше будет, чем у людей на супрессивной АРВТ. Интересно, а на дальней дистанции ситуация будет такой же?
Потому что, как я упомянул выше, ЭК начинают терапию (эндогенную) раньше всех. В первый месяц после инфицирования. Скорее даже в первую неделю. Что недоступно другим людям даже в самых развитых странах.
Если предположить, что скорость сокращения (или роста) резервуаров будет плюс-минус одинаковой, то и на длиннике должен побеждать тот, кто раньше вырвался вперед) -
Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Если предположить, что скорость сокращения (или роста) резервуаров будет плюс-минус одинаковой
В том то и вопрос, что эффективней вычищает резервуары “эндогенная терапия” или АРВТ и не сократится ли фора со временем при неравенстве эффективности.
-
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
что эффективней вычищает резервуары
А может никто не “вычищает” и они сокращаются естественным образом?
-
Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
А может никто не “вычищает” и они сокращаются естественным образом?
Естественной смертью мрут клетки и после реактивации мрут. А АРВТ за реактивированными «подчищает», не давая перекидываться на следующие клетки. Так вот и вопрос, так же ли эффективна «эндогенная терапия», как и АРВТ в деле «зачистки»?
-
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Так вот и вопрос, так же ли эффективна «эндогенная терапия», как и АРВТ в деле «зачистки»?
А почему нет? И то и другое эффективно уничтожает вирионы плазмы.
-
Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
А почему нет? И то и другое эффективно уничтожает вирионы плазмы.
И вирионы плазмы и межклеточную передачу. Именно, не просто эффективно, а одинаково ли эффективно? Ведь у АРВТ принято считать эффективность практически 100%. В общем, лично для меня вопрос открытый.
-
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Ведь у АРВТ принято считать эффективность практически 100%. В общем, лично для меня вопрос открытый.
100% по межклеточной передаче? Не встречал таких данных. И у какой именно АРВТ? Я выше писал, что у разных схем, по косвенным иммунологическим маркерам, можно предположить разную эффективность блокирования межклеточного инфицирования.
-
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Похоже, что действительно у ЭК, в среднем, вирусный резервуар поменьше будет, чем у людей на супрессивной АРВТ. Интересно, а на дальней дистанции ситуация будет такой же?
Интуитивно так и должно быть. А вот то, что ЭК в большей части постепенно, с годами, теряют магию контроля, говорит, что со временем в большей части будет расти. ЭК не гомогенны по механизмам, их делить нужно на… не знаем на кого и кого пока.
