Пользователь @васьвась написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

Ученые выяснили, почему элитные контроллеры способны подавлять ВИЧ без терапии.
https://life4me.plus/ru/news/e-litnyie-kontrolleryi-8354/
В процессе исследования ученые сделали несколько важных открытий:

1. Одна из основных особенностей контроллеров — это мощный иммунный ответ.
2. В геноме таких людей находятся латентные вирусные генетические последовательности (провирусы). Провирусы, как правило, спрятаны в отдаленных частях хромосом, где у них нет возможности размножаться, но в то же время там они могут быть обнаружены «иммунными силами».
3. Провирусы у элитных контроллеров имеют меньше мутаций, чем у пациентов, нуждающихся в АРВ-терапии. А мутации, как известно, активно развиваются, чтобы помочь вирусу избежать реакции иммунитета.

Здесь хотелось бы несколько подкорректировать и дополнить адаптацию исследования life4me+.

Во-первых, термин «почему» здесь все же не совсем корректно употреблять ко всем 3 пунктам.
По сути, он относится только к 1-му пункту. Т.е. причина элитного контроля - это мощный и продуктивный иммунный ответ на ВИЧ-инфекцию. А вот пункты 2 и 3 в адаптации выше - это следствие пункта 1, т.е. следствие давления иммунного ответа ЭК.

Во-вторых, по пункту 2 адаптации: в оригинальной статье говорится о том, что именно интактные провирусы ЭК часто находились в гетерохроматине (т.е. транскрипционно-неактивных участках ДНК, или как их назвали в life4me+ «отдалённых частях хромосом»), а вот дефектные провирусы ЭК, напротив, часто находились в эухроматине (транскрипционно-активных участках ДНК).
И тут, как раз, все очень логично объясняется тем, что это именно следствие иммунного давления ЭК, т.к. клетки с реактивирующимися интактными провирусами из эухроматина ЭК эффективно уничтожаются Т-киллерами (CD8+ T-клетками), а клетки с дефектными провирусами в эухроматине сохраняются, не тронутые Т-киллерами (хотя, кстати, теоретически, такие провирусы могут экспрессировать белки ВИЧ).

В-третьих, по пункту 3 адаптации: речь в оригинале шла именно о мутациях «побега» от СD8+ T-клеточного и «антительного» ответов ЭК, т.е. мутациях в тех фрагментах белков ВИЧ, которые распознаются человеческими лейкоцитарными антигенами 1 класса (НLA) и презентируются Т-киллерам. И соответсвенно такие «мутации побега» в этих фрагментах (эпитопах) позволяют избежать контакта данного эпитопа с HLA-B внутри инфицированной клетки и выноса (экспрессии) данного эпитопа на поверхность данной инфицированной клетки для презентации Т-киллерам, которые данную клетку «убьют».
С мутациями побега от антительного ответа в фрагментах белков ВИЧ, ответственных за взаимодействие с антителами - ситуация аналогичная.
И тут тоже все выглядит логичным, т.к. у ЭК, в целом, меньше резервуары ВИЧ, а следовательно, и меньше выборка для формирования мутаций побега, а также, собственно, потому, что у ЭК, у которых контроль сохраняется, вполне логично, что и мутации побега от их иммунного ответа пока не развились, в достаточном количестве, в отличие от АРВТшников, которым эти мутации никак не мешают «глушить» таких реактивировавшихся мутантов терапией.

В общем, по итогу, основная причина элитного контроля - все же особенности иммунного ответа ЭК (в основном ВИЧ-специфичных СD8+ T-клеток).

Участник @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

Он живет своей недожизнью и реплицируется непрерывно. Встретилась молекула АРВТ с вирионом , с зараженной клеткой - убила их. Не встретилась - не убила и вылезла нагрузка.

Я бы даже немного по-другому сказал:

1. активизировалась латентно-инфицированная транскрипционно-гиперактивная клетка и вы пошли мерять в этот период ВН – и вылез блип;
2. активизировалось несколько латентно-инфицированных клеток примерно в один период и вы пошли мерять в этот период ВН – и вылез блип;

При этом, закиньтесь, плюс, к вашей двойной схеме хоть еще десятком таблеток тенофовира, дарунавира, эфавиренза и пр. – и это ничего не изменит. Т.к. ни один класс АРВТ не умеет ингибировать транскрипцию, а это значит, что вирионы, хоть, незрелые (в случае ИП в схеме), хоть, зрелые будут периодически «выплевываться» латентно-инфицированными клетками и, стало быть, в плазме периодически будут происходить скачки ВН, регистрация которых будет зависеть исключительно от вашей частоты замеров ВН и чувствительности тест-системы.

Пользователь @kаshа78 написал в Статины: показания при ВИЧ-инфекции:

Ингибирует фермент АТФ-цитратлиазу, катализирующую одну из реакций синтеза холестерина. Эта реакция находится «выше» в каскаде, чем процесс, катализируемый ГМГ-КоА-редуктазой, которую блокируют статины.
АТФ-цитратлиаза инактивируется в скелетных мышцах. Известно, что около 90% всех случаев непереносимости статиновой терапии связаны с мышечными симптомами.

Прочитал и понял, что ничего не понял.
На самом деле, причина, по которой бемпедоевая кислота имеет сниженные побочки на мышцы не непосредственно в том, что она ингибирует верхние реакции синтеза холестерина в гепатоците и не в том, что она ингибирует АТФ-цитратлиазу. А в том, что она, являясь пролекарством, активируется в гепатоците ферментом длинноцепочечным ацилкоэнзимом А 1 (ACSVL1), который не синтезируется в скелетных мышцах. А так как одна из основных версий о природе мышечных болей при приеме статинов в том, что в мышцах так же, как и в печени побочно блокируется синтез холестерина за счет ингибирования внутримышечной ГМГ-КоА редуктазы, то при отсутствии в скелетных мышцах фермента ACVSL1, ингибирование синтеза холестерина при приеме бемпедоевой кислоты там происходить не будет. А вот та же АТФ-цитратлиаза, к примеру, присутствует и в скелетных мышцах и в гепатоцитах печени.

Пользователь @васьвась написал в Суперкомпьютер показал механизм заражения вирусом ВИЧ-1:

У меня не открывает.

Но опять же, хотя бы, согласно теории вероятностей, DTG с полностью рабочим 3ТС, в любом случае, будет надёжнее чем DTG + 3ТС + М184V/I, но при этом DTG + 3ТС + М184V/I, в свою очередь, надёжней, чем моно DTG.

Пользователь @willi написал в Химические формулы препаратов:

@gremlin вы же химик вроде

не совсем, ну и давно это было…

почему же все таки таблетка xapavir(natco) дженерик, меньше по размеру, чем таблетка тивикай оригинал

разная композиция вспомогательных и пленкообразующих веществ при неизменной массе действующего вещества на таблетку.

Пользователь @васьвась написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

Иммуностимулятор, так сказать?

Иммуносупрессор циклофосфамид за счёт супрессии супрессорных клеток Тreg приводит к увеличению поэза СD4+.
То есть супрессируй супрессоров и становись, таким образом, избирательным стимулятором.

Пользователь @parsek написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

Вот не раз слышал, что способ инфицирование как то влияет на течение и прогноз. Передача через ПА или инъекционно.
В чём смысл вот этого?

Я думаю, только в том, что ПИН/неПИН в разрезе данного исследования.
Считаю, что не сам способ актуален, а именно косвенно, что в/в это ПИН, отсюда высоки риски низкой приверженности, давности инфекции, плохого состояния здоровья и т.д. Отсюда выше риски неудачи лечения.
Самая большая опасность развития больших резервуаров не из-за разницы динамики развития вирусной нагрузки в 2-3 дня (в/в против полового), а в величине установившейся пиковой нагрузки и степени снижения ее до сет поинта и величины и длительности самого сет поинта ВН (установившейся в стадии хронической инфекции ВН у конкретного индивида), что в свою очередь зависит от типа/характеристик переданного вируса и генетики иммунной системы конкретного индивида и состояния его здоровья, а не от способа заражения.

Участник @миша40лет написал в Межлекарственные взаимодействия, совместимость препаратов:

Вопрос по карбамазепину по прежнему актуален. И по Мидокалму тоже. Терапия Дол - лам.

А по карбамазепину в чем вопрос заключается? Ведь и в Ливерпуле и в инструкции на DTG написано, что из-за индукции карбамазепином CYP3A4 экспозиция DTG почти вдвое уменьшается (при совместном применении 300мг дважды в день карбампзепина и DTG-содержащей АРВТ в дозе 50мг) и, следовательно, рекомендуется при совместном применении вдвое увеличить дозу DTG (2х50мг с разносом в 12 часов).
А Толперизон (Мидокалм) метаболизируется, в основном, с участием CYP2D6, CYP2C19 и CYP1A2. Т.е. с DTG не пересекается. Но, я так понял, что толперизон Европейское Медицинское Агентство в 2012 рекомендовало ограничить в применении и оставить только для снятия постинсультной спастичности. Т.к. риски возникновения реакций гиперчувствительности превышают возможные преимущества, в силу неопределенности его эффективности при других показаниях.

Пользователь @васьвась написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

1. Дано : виремический контролер с ВН ~ 100-400 копий без АРВТ.

2. Мы знаем, что мутация M184V снижает скорость репликации ВИЧ раз в 100.

3. Назначаем такому контролеру ламивудин моно на полгодика , чем таргетировано инициируем возникновение у него M184V.

4. Получаем ВН<50 копий (может быть) и переводим пациента в разряд ЭК.

Какие подводные? @Gremlin , что думаешь?

2. Там при мутациях М184V/I снижается в 100-200 раз именно чувствительность к ламивудину, а активность мутантной обратной транскриптазы и скорость обратной транскрипции (процессивность) снижается в среднем в 2-4 раза по сравнению с диким штаммом (даже не более чем в 2 раза, в среднем):
   
3. Ввиду того, что иммунная система такого виремического контроллера и так давит ВН до 100-400 копий/мл, то вероятность возникновения нужных нам мутаций из-за не такого уж большого числа происходящих в единицу времени вирусологических событий (числа обратных транскрипций) даже под воздействием моно LAM не так уж велика, поэтому, на мой взгляд, нужно тогда не просто моно на полгодика, а уж тогда прием моно с систематическими пропусками замутить. Это - первый момент. И второй момент - придется тогда все последующее время поддерживать прием моно LAM после установления мутаций M184V/I из-за существующей в долгосрочной перспективе вероятности возврата штамма ВИЧ к дикому типу, имеющему преимущество в фитнесе.
   Поэтому, исходя из таких мыслей, уж тогда двойку принимать спокойно виремическому контроллеру, так как контроль по статистике виремические контроллеры теряют чаще чем прирожденные ЭК, а после моно с ламивудином, стать он может нонкотроллером еще и с подбитым ламом (хотя, лично мое мнение, что двойку мутации M184V/I не так уж ослабляют).

@ilya-antipin, заранее извиняюсь за врожденное занудство и если не так Вас понял.
Я все же несколько по-другому понял обновление этого раздела американского гайда.

соль в том, что опасаться двойной схемы не стоит. Это и пытаются донести. Т.е. само по себе наличие мутаций не требует тройной или 3+ схемы (как смотрели на это ранее), при условии, что один препарат с хорошим барьером (ИП современный или ИИ)

По-моему, этой фразой:

A new ARV regimen can include two fully active drugs if at least one has a high resistance barrier

авторы пытаются донести, что режим может включать, именно, 2 полностью активных препарата, а не, предпочтительно 3, как было в старом гайде:

A new regimen should include at least two, and preferably three, fully active agents

Т.е. в новом гайде необходимость применения по меньшей мере 2-х полностью активных препаратов (один из которых с высоким барьером к резистентности) обозначена, а вот про достаточность их (двух) применения, все же, явно не сказано.
Далее по тексту обновленного гайда, например:

If one of these drugs is fully active, they can be combined with two NRTIs if at least one is also fully active.

Вот здесь уже видно, что и необходимость и достаточность авторами уже обозначена (т.к. именно «can be combined», а не «can include»).

И еще далее по тексту:

Alternatively, if both the second-generation INSTI and boosted PI are fully active, they can be used in combination and be highly effective in those with virologic failure, without NRTIs.

Здесь, во втором варианте развития событий тоже уже четко обозначена необходимость и достаточность.

Ну и далее по тексту 3-ий вариант развития событий:

If no fully active drug with a high resistance barrier is available, then every effort should be made to include three fully active drugs in the regimen

Здесь, опять же, указана необходимость, но не достаточность применения лишь 3-х полностью активных препаратов без других полностью или частично активных препаратов (хотя, могли бы и ограничиться тремя полностью активными).

Участник @ilya-antipin написал в Смена схемы и резистентность после смены АРВТ:

Более того, если у нас выбито все более или менее, и вариантов мало, почему-то, то двойная схема, компоненты которой более или менее активны, лучше, чем добавление к ней третьего компонента, без особой надежды на подавление, т.к. вышебет и его.

In general, adding a single ARV drug to a virologically failing regimen is not recommended, because this would rarely result in full viral suppression and, therefore, may risk the development of resistance to all drugs in the regimen (BII).

Илья Игоревич, здесь, все же, на мой взгляд, речь идет о том, что при вирусологической неудаче на определенном режиме (не именно на «двойной схеме» и не именно «компоненты которой более или менее активны»), к нему нельзя добавлять еще один препарат, т.к. логично, что его тоже вскоре ушатает.

Т.е. эта фраза из обновленного американского гайда не равна фразе, что:

двойная схема, компоненты которой более или менее активны, лучше, чем добавление к ней третьего компонента

P.S. хотя, исходя из здравого смысла, применение лишь двух полностью активных АРВ препаратов (один из которых имеет высокий барьер к возникновению резистентности) у пациента с предыдущей вирусологической неудачей - физически полностью идентично применению двойной схемы (например, Довато) у наивного пациента без первичных мутаций к компонентам Довато.
Т.е. обновленный гайд, как-то, не конкретизировал данный аспект, возможно, умышленно в целях юридической перестраховки.

Пользователь @zozulyalari написал в Межлекарственные взаимодействия, совместимость препаратов:

Где-то здесь читала что калий и магний плохо с ралтегравир.

Кальций, не калий.

Калий и натрий - норм., они не способны образовывать хелатные комплексы.

Пользователь @Basky написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

А как на счет того что раньше вирус был другой, менее агрессивный чем сейчас , сейчас мутант бешенный который клетки жрет как не в себя

А каковы потенциальные предпосылки и предполагаемые механизмы развития мутаций ВИЧ, которые вызывают ускоренную гибель CD4+ клеток, как вы считаете?

Участник @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

упакованы в одну таблетку под названием поли или мультивитамины.

Ага.Называли бы витамины + микроэлементы, то меньше путали бы.

Пользователь @homer написал в Межлекарственные взаимодействия, совместимость препаратов:

Хром пиколинат, Acriptega
И еще , хочу добавить Цинк пиколинат

Хром и цинк не нужно совместно с дтг, а между собой эти два пиколината не будут взаимодействовать.

Пользователь @Васьвась написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

https://life4me.plus/ru/news/kontrolleryi-13184/

По-видимому, тут определяющим фактором, снижающим неблагоприятные для здоровья события и смертность, является время нахождения ВИЧ-инфицированного организма под вирусной нагрузкой. И здесь у ЭК есть преимущество практически перед любым неЭК, кроме тех, кто по счастливой случайности имел суперранний старт АРВТ.
А вообще интересно было бы установить некую закономерность (и вывести формулу) между величиной ВН, длительностью нахождения под различными значениями ВН и неблагоприятными событиями. Но для проведения таких исследований надо быть фюрером.

Пользователь @Napalm0483 написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

Вопрос в другом, при резистентности к одному препарату в схеме, вся схема должна не работать.

Как раз, наоборот, в связи с тем, что на сегодняшний день принято считать, что современные АРВП вирусологически эффективны на 100%, то при резистентности ВИЧ только к одному препарату в схеме, вся схема должна работать до момента возникновения резистентности вируса ко всем препаратам в схеме.

И следовательно тезис:

Если нет ВН, то и ламивудин рабочий должен быть

трансформируется в тезис: «если нет ВН, то не факт, что к любому выбранному препарату в схеме не может быть резистентности»

Пользователь @sandra написал в Межлекарственные взаимодействия, совместимость препаратов:

@gremlin позвольте и мне задать подобный вопрос , если можно .
если я пью терапию в 9 утра , а в 12 дня вот этот комплекс и Омега 3 , так нормально же будет разнести по времени ?
там же много всего намешано в составе …

https://ua.iherb.com/pr/naturelo-one-daily-multivitamin-for-women-120-vegetable-capsules/92975

Там в составе железо и кальций (ещё подробнее глянул, да там почти все металлы из таблицы Менделеева)), поэтому стандартно (как и в случае с хромом и цинком) такой препарат следует принимать не менее чем через 2 часа после приёма ДТГ или не менее 6 часов до приема ДТГ. Так что 3 часа после ДТГ норм.

Пользователь @Васьвась написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

сколько мг метформина надо жрать, чтобы словить эти эффекты?

На основе имеющейся на текущий момент информации по данной тематике - по 850 мг дважды в день и по 500 мг дважды в день, тем кто на ДТГ.
Ну а насчет ловли вышеуказанных эффектов - in vivo в пилотных исследованиях пока значительные антиВИЧ-ассоциированные эффекты были зафиксированы лишь в отношении кишечника.

Ну а сегодня продолжим повествование о причинах неудачи монотерапии DTG на примере исследования DOMONO. Пока удалось накидать содержание повествования и первые его 2-е части.
Содержание
Часть 1. Обзор и ключевые моменты из исследования «Динамика развития резистентности ВИЧ-1 к поддерживающей монотерапии долутегравиром у пациентов с вирусологической неудачей.» с некоторыми комментариями пояснениями и иллюстрациями.
1.1 Краткая характеристика и достоинства DTG.
1.2 Резульаты исследования.
1.3 Выводы, предположения, наблюдения, действия, а также открытые вопросы авторов данного исследования по его результатам.
Часть 2. Вопросы, оставшиеся открытыми о причинах неудачи монотерапии долутегравиром.
Часть 3. Необходимые для понимания дальнейших разделов широким кругом читателей разъяснения и доп. информация по вопросам ВИЧ-инфекции.
3.1 Основные мутации резистентности ВИЧ-1 к DTG и их количественные характеристики.
3.2 Понятие кратности резистентности (Fold Change).
3.3 Понятие биологических порогов резистентности (biological cut-off = BCO) и клинических порогов резистентности (clinical cut-off = CCO).
3.4 Что такое полипуриновый тракт (PPT) и чем грозят мутации в нем.
3.5 Схема обратной транскрипции ВИЧ с описанием и роль PPT в ней.
3.6 Схема и механизм интеграции вирусной ДНК в ДНК человека с подробным описанием.
3.7 Механизм ингибирования ингибиторами переноса нитей интегразой (INSTI) интеграции вирусной ДНК в ДНК человека и потенциальное влияние PPT на нее.
Часть 4. Обзор ряда важных характеристик эффективности АРВТ на основании некоторых исследований и мои выводы о причинах неудачи поддерживающей монотерапии DTG.
4.1 Анализ из исследования графика зависимости концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме в зависимости от длительности терапии (оценка динамики развития VF для каждого отдельно взятого случая из 10 неудач и попытка найти в этой динамике закономерность).
4.2 Чем характеризуется эффективность АРВ препаратов (АРВП) и ее основные составляющие.
4.3 Важная характеристика эффективности АРВП кривая «доза – ответ» (т.е. «концентрация АРВП – вирусологический ответ») и ее интерпретация на примере DTG.
4.4 Модель медианного эффекта кривой «доза – ответ» (полученная на основе уравнений Хилла и Ментен-Михаэлиса) и ее преимущества для интерпретации фармакологических свойств лекарства.
4.4.1 Понятие о мгновенном ингибирующем потенциале (IIP) лекарственного средства и его роли в оценке эффективности лекарственного средства и их (IIP) сравнение для разных АРВП и разных классов АРВП.
4.4.2 Понятие о IIP24 мгновенном ингибирующем потенциале в течение 24 часов после принятия последней дозы лекарства, либо после достижения Cmax от последней дозы лекарства.
4.5 Характеристика кривых (и прямых при применении модели медианного эффекта) «доза – ответ» для DTG в единственном числе, в составе комбинации с другими АРВП и для резистентных к DTG мутантных штаммов ВИЧ.
4.6 Итоговые предположения о причинах неудачи поддерживающей монотерапии DTG DOMONO.