Skip to content
  • Категории
  • Теги
Collapse
Форум hiv.plus
Пока вы нас поддерживаете – мы существуем.
GremlinG

Gremlin

@Gremlin
Сводка
Сообщения
518
Темы
0
Группы
0
Подписчики
6
Подписки
0

Сообщения

Последние Лучшие сообщения Спорные

  • Межлекарственные взаимодействия, совместимость препаратов
    GremlinG Gremlin

    Пользователь @лесь написал в Межлекарственные взаимодействия, совместимость препаратов:

    странно, я значит как то читал неправильно

    Инструкция к силденафилу:

    1. Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием изофермента цитохрома CYP3A4 (основной путь);
    2. Основной циркулирующий активный метаболит, образующийся в результате N-деметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму. Селективность действия этого метаболита в отношении ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50% активности силденафила.

    Инструкция к элпиде:

    Лекарственное средство является индуктором экспрессии мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4, а также сильно индуцирует активность CYP3A4.


  • Статины: показания при ВИЧ-инфекции
    GremlinG Gremlin

    Что-то , как-то тут с утра сдуру задался вопросом: «Если холестерин из пищи составляет в организме человека лишь 15-25% от общего пула, а холестерин, вырабатываемый печенью 75-85%, то по какой причине используют эзетимиб, препятствующий абсорбции холестерина из просвета кишечника (то есть из пищи) и еще и ждут от него мощного гиполипидемического эффекта?»
    Прочитав про него (эзетимиб), понял что мощного эффекта от него почему-то жду лишь я, а на самом деле его гипохолестеринемическая и гиполипидемическая эффективность в моно составляет в среднем 13-18%, что вполне согласуется со скромными 15-25% «пищевого» холестерина.
    А вот в комбинации со статинами эзетимиб особенно хорош, так как при приеме статинов ингибирование ими продукции холестерина из печени сопровождается компенсаторной реакцией организма, связанной с увеличением всасывания холестерина из просвета кишечника. И вот тут-то эзетимибом мы и убиваем двух зайцев, то есть не просто дежурно снижаем всасывание холестерина из пищи, а еще и глушим антиэффект статинов, препятствуя избыточной абсорбции холестерина из пищи.
    То есть максимальный эффект эзетимиба - в комбо со статинами и его «скромных мощностей» достаточно для целей дополнительного снижения ХС-ЛПНП и ОХ в крови.


  • Ранний старт АРВТ – ключ к успеху монотерапии долутегравиром?
    GremlinG Gremlin

    Решил тут поковыряться в подробностях неудачи монотерапии DTG. В основном посмотрел по исследованию DOMONO (пилотное и основное). Не дает покоя мысль: как же так, как DTG с расхваленным порогом резистентности в 2 – 3 одновременных мутаций устойчивости сдался в моно под одиночными мутациями (с кратностями резистентности всего лишь в диапазоне 2 – 4 раза)?
    Вот покамест 1-я часть подробностей неудачи (предикторы неудачи и предположения о природе неудачи):
    вот характеристика самого исследования:DOMONO
    В этой статье рассматриваются основные предикторы (предвестники) неудачи переключившихся на монотерапию DTG (DOMONO основное иссл.) по мнению авторов. Вот они:

    1. 8 пациентов из 95, заполучившие вирусологическую неудачу имели более низкое среднее (точнее медиана) минимальное количество CD4+ клеток за свою историю (надир) по сравнению с успешной группой, а именно 260 кл/мкл (разброс от 223 до 320) против 380 кл/мкл (разброс от 290 до 520).
    2. Среднее (точнее медиана) время от постановки диагноза до начала терапии составляло в группе неудачи 15 мес (разброс от 1 до 38) против 49 мес. (разброс от 27 до 64).
    3. Медиана количества провирусной ДНК в МКПК (мононуклеарные клетки периферической крови – они же, я так понимаю, CD4+) перед стартом монотерапии в группе неудачи составила 417 копий/10^6 клеток (т.е. где-то 1 копия на 2400 клеток) с разбросом от 85 до 4151 против 147 копий/10^6 клеток (с разбросом от 16 до 4132).
      А вот те факторы, которые никак не повлияли на вирусологическую неудачу в данном исследовании по мнению авторов (не было выявлено четкой зависимости):
      максимальная концентрация РНК ВИЧ в плазме за все время (зенит), количество CD4+ клеток, ИРИ, схема терапии до старта (включая ингибиторы интегразы), длительность вирусной супрессии, концентрация DTG в крови, возраст, пол.
      Выводы авторов:
      а) опираясь на предыдущие исследования, в которых была доказана зависимость п.3 от п.1, а также п.3 от п.2 авторы положили, что п.3 является здесь ключевым и, следовательно, являясь мерилом резервуаров ВИЧ в организме, непосредственно наиболее значимо влияет на вирусологическую неудачу;
      б) основываясь также на предыдущих данных о том, что реактивация ВИЧ из латентно инфицированных клеток представляет собой стохастический (случайный) процесс, который происходит каждые 5 – 8 дней, авторы логично полагают, что вероятность вылезти одиночным мутациям устойчивости к DTG гораздо выше в организме с бОльшими резервуарами ВИЧ. Но оговариваются, что «железно» доказать это они не могут, т.к. данных о количествах провирусной ДНК на момент вирусологических неудач у них нет…
      В первой части особо подискутировать не о чем, а вот вторую вполне можно будет «повыжимать» в свободное время, там много интересного ИМХО.

  • Влияние показателей ВН и ИС на определении стадии ВИЧ+
    GremlinG Gremlin

    Участник @васьвась написал в Влияние показателей ВН и ИС на определении стадии ВИЧ+:

    @gremlin , ты считаешь вирионы плазмы. Как насчет других жидкостей, резервуаров? В иммунограмме считают СД4-лимфоциты. Но клеток с этим рецептором разных хватает. Соответственно и ВИЧ живет в разных.

    Я тоже об этом подумал перед тем, как считать вирионы и CD4-T-клетки плазмы. Но это все в итоге особо не повлияет на расчет и мою версию выше.
    1.) По поводу иных инфицированных клеток. Другими, нежели инфицированные CD4-T-лимфоциты, клетками я сходу пренебрег. Ибо их доля в персистенции ВИЧ менее 1%. И влияние их мало. Поэтому объяснить их персистенцией скачок ВН до миллионных нагрузок не получится.
    0_1619616279745_Рисунок1.jpg

    2.) По поводу других источников виремии нежели плазма (резервуаров ВИЧ). Да, действительно доля Т-лимфоцитов в лимфоидных органах составляет около 98% от всех циркулирующих в организме лимфоцитов, а доля Т-лимфоцитов, находящихся в каждый момент времени в плазме – около 2%.
    0_1619616342308_Рисунок2.jpg

    Но для нашего расчета ВН это не играет никакой роли.
    Допустим, возьмем для удобства и наглядности упрощенную модель «лимф. узел – плазма крови», которая состоит только из одного лимфатического узла и трубопровода плазмы. Пусть 98 инфицированных Т-лимфоцитов кампактно находятся в данный момент времени в лимф. узле, а 2 Т-лимфоцита находятся в кровотоке (в плазме). Пусть для удобства расчета и наглядности объем циркулирующей плазмы составляет 1 мл. И пусть каждый лимфоцит каждые 30 минут выпускает по 4 вириона, а средний срок их жизни соответствует реальному и равен 30 минутам.
    0_1619616463212_Рисунок3.JPG
    Таким образом, каждый лимфоцит в каждый период времени будут окружать по 4 выпущенных им вириона. Хоть в плазме (в более отдаленном друг от друга виде), хоть в лимфатическом узле (в более прижатом друг к другу виде). И при обмене (рециркуляции) Т-лимфоцитами между плазмой и лимф. узлом выходить из плазмы и входить в плазму каждый новый Т-лимфоцит все равно будет окруженный 4-я вирионами.
    Допустим, у нас установилась такая скорость рециркуляции Т-лимфоцитов, при которой в плазму выходят и находятся там в каждый момент времени по 2 Т-лимфоцита. Выходят они из тесного лимф. узла в просторную плазму каждый с соответствующим соотношением вирионов и себя, т.е. с 4-мя вирионами. И получается, что в 1 мл плазмы у нас находятся 8 вирионов, а зная, количество продуцируемых клеткой в течение клиренса вирионов (4 вириона) мы можем поделить их на 4 и получить 2 Т-лимфоцита в мл. А если скорость рециркуляции уменьшается в 2 раза, то следовательно, вирионов вынесется в плазму пропорционально 1 Т-лимфоциту и ВН составит 4 копии/мл в нашем случае. И так далее.
    Т.е., по итогу, резервуары инфицированных Т-лимфоцитов (лимф. узлы, например) на ВН в плазме влиять не будут.

    P.S. единственное, что тут можно, конечно, представить, это то, что в резервуарах, допустим, вирионы не разрушаются за 30 минут (а в плазме разрушаются) и за счет этого происходит некое соответствующее этому накопление ВН и в плазме. Но, по сути, это будет та же моя версия выше с увеличенным клиренсом вирионов.


  • Ранний старт АРВТ – ключ к успеху монотерапии долутегравиром?
    GremlinG Gremlin

    Ну а вот непосредственно и сами Части №1 и №2 из содержания выше.


  • Загадочные уколы и риски ВИЧ-инфекции
    GremlinG Gremlin
    1. Быть не на АРВТ (забить на свою норм. жизнь).
    2. Иметь определяемую ВН (желательно не менее 1000 копий/мл).
    3. Взять с собой в клуб шприц.
    4. Аккуратно где-нибудь в туалете клуба взять у себя из вены кровь этим шприцем (чтоб кровь в игле осталась свежая).
    5. Наметить жертву и незаметно в танце четко отработанным движением уколоть ее этим шприцем (желательно ещё и успеть в ходе укола в жертву выдавить пальцем часть содержимого хотя бы иглы, ну и при всём при этом укол все равно будет внутримышечный, а не внутривенный).
    6. В ходе танца желательно попасть иглой в открытую часть тела жертвы, чтобы минимизировать влияние протыкаемой ткани, на успех задуманного мероприятия.
    7. Затем выкинуть в туалете клуба этот шприц и с каменным лицом выйти из клуба, надеясь, что жертва заражена, при этом, зная наверняка, что убедиться ты в этом никак не сможешь и также, чётко осознавая, что деньги для похода тобой в клуб для осуществления коварного плана уплачены при этом.

    То есть, слишком много прямых и косвенных факторов, влияющих на наличие хотя бы минимальных рисков для заражения.


  • Ранний старт АРВТ – ключ к успеху монотерапии долутегравиром?
    GremlinG Gremlin

    Добрый день. Воспользовавшись чуть большим свободным временем на карантине, сегодня выкладываю следующую часть 3.2 рассказа по итогам DOMONO, согласно содержанию в начале данной темы форума.
    Часть 3.2. Понятие кратности резистентности Fold Change, а также концентрации, ингибирующей репликацию ВИЧ на 50% IC50.


  • С Днём Рождения Илья!
    GremlinG Gremlin

    Илья Игоревич, с Днем Рождения! Свершения всего задуманного Вам и наслаждения от жизни, от семьи, от друзей, близких, ну и от себя, каждый день!


  • Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ
    GremlinG Gremlin

    Добрый день!
    Наконец-то закончил свой более подробный материал по поводу механизмов межклеточного инфицирования и влиянии данного механизма на АРВТ и терапию нейтрализующими антителами, а также его влиянии на продуктивную инфекцию и на массированную гибель лимфоцитов в лимфоидной ткани.
    Материал состоит из 3-х частей и итоговых выводов. В материале серым цветом шрифта выделил подробности исследований, которые постарался изложить доступным языком с целью знакомства читателей с методами, используемыми в исследованиях. Кому будет неинтересно и в тягость их читать, можете пропускать их. Кому же будет совсем тяжко читать весь материал, можете сразу перейти к итоговым выводам (но там все сухо и без иллюстраций).
    Часть №1. Механизм потери CD4+ Т-клеток в лимфатических узлах.
    Часть №2. Определение способа передачи инфекции, которая вызывает пироптоз непермиссивных клеток и его механизм.
    Часть №3. Механизм межклеточного инфицирования и его влияние на терапию АРВП и нейтрализующими антителами.
    Основные итоги и выводы по итогам 3-х частей.
    Список использованных источников.


  • С Днём Рождения Илья!
    GremlinG Gremlin

    С Днём Рождения, Илья Игоревич! Всех благ!


  • Vocabria для Cabenuva: первый пролонгированный инъекционный двойной режим антиретровирусной терапии
    GremlinG Gremlin

    Добрый вечер! Оставлю здесь материал, который родился на основе диалога с одним из форумчан (@Sverdlovchanin) по поводу вот этой российской адаптации с вот этого эйдсмаповского отчета вот этого французского исследования


  • Хронический гепатит B и рак печени
    GremlinG Gremlin

    @marvel Не знаю, какой у Вас возраст, но по калькулятору риска развития ГЦК риск у Вас с Вашими показателями по 1-му графику близок к 0% даже в 15 летней перспективе. А вот 2-ой график Вы зря смотрели и примеряли на себя. К Вашему риску он не имеет отношения. Это график распределения людей (в %) с разными баллами риска в разных когортах исследования (амбулаторных и стационарных - чёрные и белые линии, как Вы выразились).


  • Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции
    GremlinG Gremlin

    Ставка была на

    Участник @васьвась написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

    фантазию

    , про

    Участник @васьвась написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

    Остальное

    подозревал, что

    Участник @ilya-antipin написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

    не взлетит

    Но вдруг? Чем черт не шутит)
    Зато теперь мне не даст покоя моя голова, пока не

    Участник @ilya-antipin написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

    сформирует

    для себя

    Участник @ilya-antipin написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

    с дивана

    Участник @ilya-antipin написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

    кратенько, самую суть

    про

    Участник @ilya-antipin написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

    тример гетеродимеров


  • С Днём Рождения Илья!
    GremlinG Gremlin

    С днём рождения! Желаю, как можно чаще удивлять самого себя, в хорошем смысле!


  • Ранний старт АРВТ – ключ к успеху монотерапии долутегравиром?
    GremlinG Gremlin

    Ну а сегодня продолжим повествование о причинах неудачи монотерапии DTG на примере исследования DOMONO. Пока удалось накидать содержание повествования и первые его 2-е части.
    Содержание
    Часть 1. Обзор и ключевые моменты из исследования «Динамика развития резистентности ВИЧ-1 к поддерживающей монотерапии долутегравиром у пациентов с вирусологической неудачей.» с некоторыми комментариями пояснениями и иллюстрациями.
    1.1 Краткая характеристика и достоинства DTG.
    1.2 Резульаты исследования.
    1.3 Выводы, предположения, наблюдения, действия, а также открытые вопросы авторов данного исследования по его результатам.
    Часть 2. Вопросы, оставшиеся открытыми о причинах неудачи монотерапии долутегравиром.
    Часть 3. Необходимые для понимания дальнейших разделов широким кругом читателей разъяснения и доп. информация по вопросам ВИЧ-инфекции.
    3.1 Основные мутации резистентности ВИЧ-1 к DTG и их количественные характеристики.
    3.2 Понятие кратности резистентности (Fold Change).
    3.3 Понятие биологических порогов резистентности (biological cut-off = BCO) и клинических порогов резистентности (clinical cut-off = CCO).
    3.4 Что такое полипуриновый тракт (PPT) и чем грозят мутации в нем.
    3.5 Схема обратной транскрипции ВИЧ с описанием и роль PPT в ней.
    3.6 Схема и механизм интеграции вирусной ДНК в ДНК человека с подробным описанием.
    3.7 Механизм ингибирования ингибиторами переноса нитей интегразой (INSTI) интеграции вирусной ДНК в ДНК человека и потенциальное влияние PPT на нее.
    Часть 4. Обзор ряда важных характеристик эффективности АРВТ на основании некоторых исследований и мои выводы о причинах неудачи поддерживающей монотерапии DTG.
    4.1 Анализ из исследования графика зависимости концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме в зависимости от длительности терапии (оценка динамики развития VF для каждого отдельно взятого случая из 10 неудач и попытка найти в этой динамике закономерность).
    4.2 Чем характеризуется эффективность АРВ препаратов (АРВП) и ее основные составляющие.
    4.3 Важная характеристика эффективности АРВП кривая «доза – ответ» (т.е. «концентрация АРВП – вирусологический ответ») и ее интерпретация на примере DTG.
    4.4 Модель медианного эффекта кривой «доза – ответ» (полученная на основе уравнений Хилла и Ментен-Михаэлиса) и ее преимущества для интерпретации фармакологических свойств лекарства.
    4.4.1 Понятие о мгновенном ингибирующем потенциале (IIP) лекарственного средства и его роли в оценке эффективности лекарственного средства и их (IIP) сравнение для разных АРВП и разных классов АРВП.
    4.4.2 Понятие о IIP24 мгновенном ингибирующем потенциале в течение 24 часов после принятия последней дозы лекарства, либо после достижения Cmax от последней дозы лекарства.
    4.5 Характеристика кривых (и прямых при применении модели медианного эффекта) «доза – ответ» для DTG в единственном числе, в составе комбинации с другими АРВП и для резистентных к DTG мутантных штаммов ВИЧ.
    4.6 Итоговые предположения о причинах неудачи поддерживающей монотерапии DTG DOMONO.


  • Хронический гепатит B и рак печени
    GremlinG Gremlin

    @marvel Раз 34, то точно около 0% риска развития ГЦК (по 1-му графику и калькулятору баллов). Второй график вовсе не отражает зависимость вероятности развития ГЦК от количества баллов «плохого прогноза» у пациента. Он отражает состав принимавших участие в данных исследованиях пациентов с разбивкой по количеству баллов риска в 2-х когортах (больничного наблюдения и «домашнего» наблюдения) в процентах (ось ординат). Т.е. сколько % среди всех исследованных амбулаторных пациентов (чёрные столбики) было с баллами риска 1, сколько с баллами 2, 3,…и т.д. и аналогично среди стационарных пациентов (светлые столбики).


  • Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции
    GremlinG Gremlin

    Участник @васьвась написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

    Если кушать кал элитных контроллеров

    , то могут произойти необратимые

    Участник @ilya-antipin написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

    конформационные изменения

    в психике)


  • Полигон ТБО
    GremlinG Gremlin

    Пользователь @sandra написал в Полигон ТБО:

    Вижу , мои вопросы активировали режим секретности 😮

    Хотелось ответить развернуто, но времени на это категорически не было.
    А если более-менее кратко, то берберин можно спокойно принимать с Довато, так как основной фермент, отвечающий за метаболизм берберина - это CYP2D6, CYP3A4 - минорный, а UGT1A1 участвует только ПОСЛЕ обработки берберина ферментами системы цитохрома Р450
    IMG_6075.jpeg
    При этом берберин в повышенных дозах может ингибировать CYP3A4
    Ссылка
    У ДТГ же основной метаболизирующий фермент
    UGT1A1, а CYP3A4 также минорный. При этом UGT1A1 в случае с ДТГ, производит свою работу параллельно с работой фермента CYP3A4, а не после него с его продуктами обработки.
    Отсюда выводы:

    1. берберин и ДТГ хоть и метаболизируются с участием одного и того же фермента CYP3A4, но его коэффициент трудового участия в их метаболизме невелик, поэтому и конкурировать за данный фермент они особо не будут;
    2. хоть берберин в повышенных дозах и ингибирует CYP3A4, но так как, опять же, данный фермент не основной преобразователь долутегравира, то и влияние на него(ДТГ) будет очень ограниченное.

  • Ранний старт АРВТ – ключ к успеху монотерапии долутегравиром?
    GremlinG Gremlin

    Сегодня выкладываю часть 3.1, относящуюся к исследованию DOMONO, о котором я начал повествование выше. Часть 3.1 Основные мутации резистентности ВИЧ-1 к DTG и их количественные характеристики.


  • Влияние показателей ВН и ИС на определении стадии ВИЧ+
    GremlinG Gremlin

    Участник @ilya-antipin написал в Влияние показателей ВН и ИС на определении стадии ВИЧ+:

    Вопрос интересный, с ходу ничего интересного не находится, но я думаю, что отгадка тут в лимфоидной ткане спряталась. Если у нас условный динамический ноль в периферической крови, то, что творится в лимфоидной ткани?

    Там на единицу объема (миллилитр) не будет, конечно, динамического ноля. Но что будет и там и там на единицу лимфоцитов и как это поможет нам объяснить гигантскую ВН при минимальном ИС?
    Ниже накидал по этому поводу Часть №1, где порассуждал на эту тему через стандартную математическую модель вирусной динамики.
    Часть №1. Вирусная динамика в плазме и во всем организме.
    В Части же №2 я порассуждал на тему, как может разделение компартаментов на плазму и лимфоидные органы и ткани объяснить большую ВН при малом ИС в стадии СПИД (почти готова, осталось только оформить и вставить в нее графический материал).
    P.S. немного отредактировал Часть №1 [добавил источники по длительности жизни здоровых Т-клеток и исправил описку в формуле по расчету нового ИС при изменении скорости продукции здоровых Т-клеток (a02=10 вместо 9 и T02=1000 вместо 900 конечно же)].

  • 1 / 1
  • Войти

  • Нет учётной записи? Зарегистрироваться

  • Login or register to search.
  • Первое сообщение
    Последнее сообщение
0
  • Категории
  • Теги