@marvel Раз 34, то точно около 0% риска развития ГЦК (по 1-му графику и калькулятору баллов). Второй график вовсе не отражает зависимость вероятности развития ГЦК от количества баллов «плохого прогноза» у пациента. Он отражает состав принимавших участие в данных исследованиях пациентов с разбивкой по количеству баллов риска в 2-х когортах (больничного наблюдения и «домашнего» наблюдения) в процентах (ось ординат). Т.е. сколько % среди всех исследованных амбулаторных пациентов (чёрные столбики) было с баллами риска 1, сколько с баллами 2, 3,…и т.д. и аналогично среди стационарных пациентов (светлые столбики).

Пользователь @васьвась написал в Призыв и ВИЧ:

А почему нельзя призывать ВИЧ-инфицированных?

Может, наши военные теоретики исходили из следующего предположения:
в военно-полевом госпитале оперируют тяжелораненого и ему срочно нужна донорская кровь, а рядом в палатке в обмороке лежит легкораненый с ВИЧ с подходящей группой крови на рукаве и от него берут донорскую кровь и переливают тяжелораненому вместе с ВИЧ.

Участник @васьвась написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

Если кушать кал элитных контроллеров

, то могут произойти необратимые

Участник @ilya-antipin написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

конформационные изменения

в психике)

Участник @mimi написал в Питание при ВИЧ-инфекции:

Совмещать же препараты содержащие железо и долутегравир нельзя!
а здесь вот получай прямое железо , причем а немалой дозе из сковороды.

Если взять Вашу же картинку со сковородками с максимумом железа при готовке пасты с соусом (скорее всего томатным - т.е. кислым) равным 5,77мг (пусть будет в хорошей по биодоступности форме), то по сравнению с лошадиной дозой в исследовании фумарата железа в 324мг (эквивалентно 107мг элементарного железа) даже при одновременном приеме натощак с дтг (3-ий столбец из 5-и в таблице) экспозиция и концентрации дтг падают в 2 раза, а вот если совместно с умеренно жирной пищей (4-ый столбец из 5-и) и дтг, концентрации дтг вообще никак не упадут. Т.е. даже, если бы Вы поели пасты с соусом совместно с дтг и одновременно приняли две стандартных дозы фумарата железа, то на концентрации дтг это бы не повлияло.
В качестве смелого эксперимента можно попробовать квасить капусту в чугунной сковороде и есть только ее на завтрак, обед и ужин, месяц-другой, вот тогда может, что и выйдет))

Ну а сегодня продолжим повествование о причинах неудачи монотерапии DTG на примере исследования DOMONO. Пока удалось накидать содержание повествования и первые его 2-е части.
Содержание
Часть 1. Обзор и ключевые моменты из исследования «Динамика развития резистентности ВИЧ-1 к поддерживающей монотерапии долутегравиром у пациентов с вирусологической неудачей.» с некоторыми комментариями пояснениями и иллюстрациями.
1.1 Краткая характеристика и достоинства DTG.
1.2 Резульаты исследования.
1.3 Выводы, предположения, наблюдения, действия, а также открытые вопросы авторов данного исследования по его результатам.
Часть 2. Вопросы, оставшиеся открытыми о причинах неудачи монотерапии долутегравиром.
Часть 3. Необходимые для понимания дальнейших разделов широким кругом читателей разъяснения и доп. информация по вопросам ВИЧ-инфекции.
3.1 Основные мутации резистентности ВИЧ-1 к DTG и их количественные характеристики.
3.2 Понятие кратности резистентности (Fold Change).
3.3 Понятие биологических порогов резистентности (biological cut-off = BCO) и клинических порогов резистентности (clinical cut-off = CCO).
3.4 Что такое полипуриновый тракт (PPT) и чем грозят мутации в нем.
3.5 Схема обратной транскрипции ВИЧ с описанием и роль PPT в ней.
3.6 Схема и механизм интеграции вирусной ДНК в ДНК человека с подробным описанием.
3.7 Механизм ингибирования ингибиторами переноса нитей интегразой (INSTI) интеграции вирусной ДНК в ДНК человека и потенциальное влияние PPT на нее.
Часть 4. Обзор ряда важных характеристик эффективности АРВТ на основании некоторых исследований и мои выводы о причинах неудачи поддерживающей монотерапии DTG.
4.1 Анализ из исследования графика зависимости концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме в зависимости от длительности терапии (оценка динамики развития VF для каждого отдельно взятого случая из 10 неудач и попытка найти в этой динамике закономерность).
4.2 Чем характеризуется эффективность АРВ препаратов (АРВП) и ее основные составляющие.
4.3 Важная характеристика эффективности АРВП кривая «доза – ответ» (т.е. «концентрация АРВП – вирусологический ответ») и ее интерпретация на примере DTG.
4.4 Модель медианного эффекта кривой «доза – ответ» (полученная на основе уравнений Хилла и Ментен-Михаэлиса) и ее преимущества для интерпретации фармакологических свойств лекарства.
4.4.1 Понятие о мгновенном ингибирующем потенциале (IIP) лекарственного средства и его роли в оценке эффективности лекарственного средства и их (IIP) сравнение для разных АРВП и разных классов АРВП.
4.4.2 Понятие о IIP24 мгновенном ингибирующем потенциале в течение 24 часов после принятия последней дозы лекарства, либо после достижения Cmax от последней дозы лекарства.
4.5 Характеристика кривых (и прямых при применении модели медианного эффекта) «доза – ответ» для DTG в единственном числе, в составе комбинации с другими АРВП и для резистентных к DTG мутантных штаммов ВИЧ.
4.6 Итоговые предположения о причинах неудачи поддерживающей монотерапии DTG DOMONO.

Участник @виктория написал в Коронавирусная инфекция:

Пцр достаточно точный анализ.
Почему так много ложных?

Участник @ilya-antipin написал в Коронавирусная инфекция:

тест чей? Векторовский? Тогда могу сказать, почему.
Там нет контрольного образца, защищенной РНК, которая идет по тому же процессу, и по ней понятно, что все прошло ок. Без этой штуки работать точно почти невозможно. Там чуть не 50 на 50 происходит уже, даже в руках нерукожопого лаборанта.

Раз пошла такая «пьянка», то хотелось бы тогда своими словами описать и ознакомить читателя, а как у «них»? По каким принципам и с каким уровнем «дотошности» производится анализ на 2019-nCoV методом ОТ-ПЦР реал-тайм согласно гайду CDC от 30.03.2020. Заодно, на конкретном примере ознакомить читателя максимально подробно и простым языком с самим довольно интерсеным методом анализа ПЦР, пройдя по инструкции CDC от начала и до конца (постарался по максимуму сжать и выбрать только самое главное из инструкции, при этом старался максимально объяснить и прокомментировать потенциально непонятные читателю моменты).
ОТ-ПЦР реал-тайм 2019-nCoV
Кому интересно, ниже привожу ссылку на сайт FDA, где можно ознакомиться (скачать) с полным текстом инструкции
CDC 2019-Novel Coronavirus (2019-nCoV) Real-Time RT-PCR Diagnostic Panel.
Кому лень, тяжело, либо неинтересно читать весь мой обзор по ПЦР CDC на на 2019-nCoV, может глянуть только выводы:

Подытоживая, хочется отметить ряд фактов, свидетельствующих о профессиональном подходе к разработке тест-систем на 2019-nCoV и надежности данных тестов (ОТ-ПЦР реал-тайм) в США:

1. Обязательное наличие положительного контроля к 2019-nCoV в каждой сессии ПЦР.
2. Использование 2-х маркеров детекции 2019-nCoV.
3. Обязательное наличие в каждой сессии ПЦР положительного контроля к гену человеческой РНКазы Р, свидетельствующего о корректном отборе пробы у пациента.
4. Обязательное наличие в каждой сессии ПЦР отрицательного контроля, свидетельствующего об отсутствии загрязнения образцов.
5. Обязательное наличие, по меньшей мере, в одной сессии ПЦР в день неинфекционного человеческого образца (достоверно без вируса 2019-nCoV) , свидетельствующего о корректном извлечении нуклеиновых кислот из образцов (корректная работа реагентов буферного лизисного раствора).
6. Точность тестов, близкая к 100%, (даже лимиты детектирования взяты у американцев при условии положительного результата тестов 20 из 20 контрольных образцов, а не 19/20 (95%), например).
7. Чувствительность анализа (лимиты детектирования) в зависимости от тест-системы в районе 1 копии/мкл (1000 копий/мл).

@ilya-antipin Да, почитал енто дело. Получается, канадцы в этом исследовании сначала «забраковали» предыдущую модель строения матричной оболочки ВИЧ Альфадли и Барклиса, которые в 2007 и в 2009 годах в условиях in vitro при помощи кристаллографического анализа показали, что матричные белки ВИЧ с хвостами остатков миристиновой кислоты на плоской фосфолипидной мембране в растворе, во-первых, собираются в тримеры, а во-вторых, из этих тримеров образуют правильные шестиугольники (все стороны равны и углы по 120 градусов).
Точнее, про тримеры канадцы оставили, а вот то, что сфера матрикса может быть образована правильными шестиугольниками забраковали. Забраковали на основе формулы Эйлера и здравого смысла, который подсказывает, что любая вершина многогранника, образованная какими-либо плоскими фигурами, на плоскости должна иметь сумму углов в данной вершине меньше 360 градусов (в нашем случае 3 правильных шестиугольника на плоскости в точке их соединения образуют 3 угла по 120 градусов, что равняется 360 градусам и, следовательно, это невозможно).
На картинках ниже это видно, что при придании сферической формы тримеры в составе шестиугольников при следовании от экватора к полюсам (направление «сжатия» сферы показано стрелками) наезжают друг на друга и, тем самым, теряется правильная форма шестиугольников ближе к полюсам, вплоть до сильного перекрытия тримерами друг друга.


Также канадцы использовали полученное Альфадли значение 9,02 нм, которое равняется расстоянию на плоскости между центрами масс определенных тримеров в шестиугольнике и использовали это расстояние для расчета расстояния между соседними тримерами и получили 5,21нм, затем вывели формулу для корректировки этого расстояния при переносе на сферическую поверхность в зависимости от радиуса данной сферы матричной оболочки ВИЧ (колеблется где-то от 62,5 до 72,5 нм). Затем с использованием математической модели (использование матрицы вращения и компьютерных программ) вывели определенную решетку/структуру расположения тримеров в образованной ими же сфере. Она получилась в виде 6 долек/лепестков с центральными прямыми хребтами в каждой и на северном полюсе, например, плотная, а на южном – неплотная. А вдоль самих лепестков и между лепестками из тримеров расстояния между тримерами по сфере очень различаются, образуя в том числе большие пустоты.

И далее авторы на основе этой модели предположили механизм проникновения капсида и слияния матриксной оболочки с клеткой человека как раз южным полюсом с большой пустотой за счет размыкания лепестков (словно медуза).
Некоторые мысли:

1. Получается, из плоскостной структуры Альфадли из правильных шестиугольников саму идею шестиугольников канадцы посчитали некорректной (вполне обоснованно), а вот расстояния между образующими эти шестиугольники тримерами (5,21 нм, полученное на основании расстояния 9,02 нм) они посчитали корректным и на основании этого расстояния на плоскости выдвинули свою теоретическую гипотезу строения матриксной сферы в виде лепестков. Немного странно?
2. Н у и интуитивно, как-то не верится в такую структуру матричной сферы вируса с такими неравномерно распределенными пустотами между лепестками. А гликопротеины gp120 и gp41 тоже получается неравномерно распределены по шарику вируса? А слияние с лимфоцитами происходит только, если вирион прибьется/развернется/прокатится строго южным полюсом к лимфоциту? Как-то слишком умно для туповатого ВИЧ.

Участник @васьвась написал в Влияние показателей ВН и ИС на определении стадии ВИЧ+:

@gremlin , ты считаешь вирионы плазмы. Как насчет других жидкостей, резервуаров? В иммунограмме считают СД4-лимфоциты. Но клеток с этим рецептором разных хватает. Соответственно и ВИЧ живет в разных.

Я тоже об этом подумал перед тем, как считать вирионы и CD4-T-клетки плазмы. Но это все в итоге особо не повлияет на расчет и мою версию выше.
1.) По поводу иных инфицированных клеток. Другими, нежели инфицированные CD4-T-лимфоциты, клетками я сходу пренебрег. Ибо их доля в персистенции ВИЧ менее 1%. И влияние их мало. Поэтому объяснить их персистенцией скачок ВН до миллионных нагрузок не получится.

2.) По поводу других источников виремии нежели плазма (резервуаров ВИЧ). Да, действительно доля Т-лимфоцитов в лимфоидных органах составляет около 98% от всех циркулирующих в организме лимфоцитов, а доля Т-лимфоцитов, находящихся в каждый момент времени в плазме – около 2%.

Но для нашего расчета ВН это не играет никакой роли.
Допустим, возьмем для удобства и наглядности упрощенную модель «лимф. узел – плазма крови», которая состоит только из одного лимфатического узла и трубопровода плазмы. Пусть 98 инфицированных Т-лимфоцитов кампактно находятся в данный момент времени в лимф. узле, а 2 Т-лимфоцита находятся в кровотоке (в плазме). Пусть для удобства расчета и наглядности объем циркулирующей плазмы составляет 1 мл. И пусть каждый лимфоцит каждые 30 минут выпускает по 4 вириона, а средний срок их жизни соответствует реальному и равен 30 минутам.

Таким образом, каждый лимфоцит в каждый период времени будут окружать по 4 выпущенных им вириона. Хоть в плазме (в более отдаленном друг от друга виде), хоть в лимфатическом узле (в более прижатом друг к другу виде). И при обмене (рециркуляции) Т-лимфоцитами между плазмой и лимф. узлом выходить из плазмы и входить в плазму каждый новый Т-лимфоцит все равно будет окруженный 4-я вирионами.
Допустим, у нас установилась такая скорость рециркуляции Т-лимфоцитов, при которой в плазму выходят и находятся там в каждый момент времени по 2 Т-лимфоцита. Выходят они из тесного лимф. узла в просторную плазму каждый с соответствующим соотношением вирионов и себя, т.е. с 4-мя вирионами. И получается, что в 1 мл плазмы у нас находятся 8 вирионов, а зная, количество продуцируемых клеткой в течение клиренса вирионов (4 вириона) мы можем поделить их на 4 и получить 2 Т-лимфоцита в мл. А если скорость рециркуляции уменьшается в 2 раза, то следовательно, вирионов вынесется в плазму пропорционально 1 Т-лимфоциту и ВН составит 4 копии/мл в нашем случае. И так далее.
Т.е., по итогу, резервуары инфицированных Т-лимфоцитов (лимф. узлы, например) на ВН в плазме влиять не будут.

P.S. единственное, что тут можно, конечно, представить, это то, что в резервуарах, допустим, вирионы не разрушаются за 30 минут (а в плазме разрушаются) и за счет этого происходит некое соответствующее этому накопление ВН и в плазме. Но, по сути, это будет та же моя версия выше с увеличенным клиренсом вирионов.

Сегодня выкладываю часть 3.1, относящуюся к исследованию DOMONO, о котором я начал повествование выше. Часть 3.1 Основные мутации резистентности ВИЧ-1 к DTG и их количественные характеристики.

Поделюсь здесь продолжением истории с моим другом, загремевшим в приозерскую больничку с Ковидом. С пятницы на субботу его перевели в отделение интенсивной терапии с поражением легких в 50%. Ни родственников, никого в больницу не пускают. Привезенные ему препараты дежурная врач брать отказалась, на просьбу выйти на связь с ним по телефону также ответила отказом, на вопросы по текущей терапии («хоть гепарин и дексаметазон ему колете?») также отказалась отвечать. Сказала по телефону: «Это вас не касается, мы знаем, что делаем и с вами обсуждать это не намерены.»
На сегодня вроде температура спала до 37 и давление нормализовалось. Дежурная врач сегодня сменяется на более адекватного – лечашего, надеемся на разумный диалог с ней.

Участник @ilya-antipin написал в Учеными предложена новая модель формы вирусной оболочки ВИЧ-1:

нужно разобраться откуда получено расстояние

Расстояние получено отсюда: Alfadhli A, Barklis RL, Barklis E. HIV-1 matrix organizes as a hexamer of trimers on membranes containing phosphatidylinositol-(4,5)-bisphosphate. Virology. 2009;387(2):466–72

Судя по всему – это вот это расстояние:

Которое авторы нынешнего исследования, судя по всему, проэкстраполировали в такое расстояние:

И на основании него вычислили расстояние между тримерами на плоскости равное 5,21нм:

Или на снимке Альфадли так:

Которое потом пересчитали с плоскости на сферу, выразив его через радиус матриксной сферы:

По всему этому то как раз вопросов нет, здесь все четко (чистые математика и кристаллография). А вот вопрос, почему нынешние исследователи гексагональную структуру, полученную на снимке на плоской фосфолипидной мембране (Альфадли в 2009г), забраковали, но расстояние между тримерами, образующими данные «забракованные» гексагоны/шестиугольники, использовать в своей работе посчитали возможным:

Т.е. такое ощущение, что для того чтобы написать работу (ведь хочется) какие-то исходные данные все же нужны, (а они по этой теме были только в работе Альфадли 2009 года) поэтому примем, что расстояние (равно как и положение друг относительно друга) между тримерами в некорректной гексагональной структуре сферы Альфадли будет корректным и на основании его (5,21nm) предложим другую структуру.)) Л – логика.

И еще один любопытный момент в данной работе. Авторы утверждают, что при обработке в математической модели диаметров сфер вириона в диапазоне от 134 до 135 нм получилось, что в диапазоне диаметров от 134,18нм до 134,78нм количество тримеров матриксного белка в сфере было во всех случаях одинаково и равно 2724 шт:

Т.е. количество тримеров в зависимости от диаметра вириона изменяется волнообразно сериями. Стало быть, при изменении диаметра сферы в определенном интервале увеличение диаметра происходит (в данной модели сферы авторов работы) не за счет увеличения количества тримеров, а за счет увеличения промежутков/пространств между 6-ю лепестками.
Тоже выглядит как-то странно.
Т.е. они хотят сказать, что и масса матрикса у вирионов с диаметром 134,18нм и у вирионов с диаметром 134,78нм будет одинаковой.

Участник @ilya-antipin написал в Влияние показателей ВН и ИС на определении стадии ВИЧ+:

Вопрос интересный, с ходу ничего интересного не находится, но я думаю, что отгадка тут в лимфоидной ткане спряталась. Если у нас условный динамический ноль в периферической крови, то, что творится в лимфоидной ткани?

Там на единицу объема (миллилитр) не будет, конечно, динамического ноля. Но что будет и там и там на единицу лимфоцитов и как это поможет нам объяснить гигантскую ВН при минимальном ИС?
Ниже накидал по этому поводу Часть №1, где порассуждал на эту тему через стандартную математическую модель вирусной динамики.
Часть №1. Вирусная динамика в плазме и во всем организме.
В Части же №2 я порассуждал на тему, как может разделение компартаментов на плазму и лимфоидные органы и ткани объяснить большую ВН при малом ИС в стадии СПИД (почти готова, осталось только оформить и вставить в нее графический материал).
P.S. немного отредактировал Часть №1 [добавил источники по длительности жизни здоровых Т-клеток и исправил описку в формуле по расчету нового ИС при изменении скорости продукции здоровых Т-клеток (a02=10 вместо 9 и T02=1000 вместо 900 конечно же)].

Чтобы не перегружать читателя “простыней”, сегодня выложу только первый из трех подразделов по порогам резистентности Часть 3.3. Technical cut-offs.

Пользователь @willi написал в Химические формулы препаратов:

@gremlin вы же химик вроде

не совсем, ну и давно это было…

почему же все таки таблетка xapavir(natco) дженерик, меньше по размеру, чем таблетка тивикай оригинал

разная композиция вспомогательных и пленкообразующих веществ при неизменной массе действующего вещества на таблетку.

Участник @just_one написал в Биологи впервые отследили процесс проникновения ВИЧ в клетки человека:

Так а куда белки из ядра деваются от распавшегося капсида? Я так понимаю, через мембрану ядра не каждая молекула пролезет.

Загуглил слегка. Я так понял, в ядре есть некие экспортные сигнальные белки, которые после того как капсид ВИЧ распался, способствуют выводу из ядра через ядерные поры структурных компонентов капсида - пентамеров р24, возможно, за счёт активного транспорта (если эти пентамеры недостаточно малы для пассивного транспорта), а уже затем в цитоплазме метятся убиквитином и разрезаются в протеасоме клеточными протеазами до цепочек из нескольких аминокислот. А вот импорт не совсем маленького капсида ВИЧ в ядро, похоже, по-любому осуществляется за счёт активного (с затратами энергии) транспорта через поры ядра с привлечением клеточных факторов хозяина.

Часть №2. Экстремально высокая ВН при низком ИС

Участник @васьвась написал в Переход с TDF на TAF сопровождается повышением уровня холестерина:

TAF оказался ничем не лучше “старого Тенофовира” в плане вреда для почек и костей

Следует также отметить, что, согласно данному исследованию, среди cхем с бустером в составе (RTV или COBI) TDF все же вызывал большие, чем TAF риски прекращения терапии из-за проблем с почками.
Давайте разберем почему:
TAF и TDF с бустером.

Участник @миша40лет написал в Межлекарственные взаимодействия, совместимость препаратов:

Вопрос по карбамазепину по прежнему актуален. И по Мидокалму тоже. Терапия Дол - лам.

А по карбамазепину в чем вопрос заключается? Ведь и в Ливерпуле и в инструкции на DTG написано, что из-за индукции карбамазепином CYP3A4 экспозиция DTG почти вдвое уменьшается (при совместном применении 300мг дважды в день карбампзепина и DTG-содержащей АРВТ в дозе 50мг) и, следовательно, рекомендуется при совместном применении вдвое увеличить дозу DTG (2х50мг с разносом в 12 часов).
А Толперизон (Мидокалм) метаболизируется, в основном, с участием CYP2D6, CYP2C19 и CYP1A2. Т.е. с DTG не пересекается. Но, я так понял, что толперизон Европейское Медицинское Агентство в 2012 рекомендовало ограничить в применении и оставить только для снятия постинсультной спастичности. Т.к. риски возникновения реакций гиперчувствительности превышают возможные преимущества, в силу неопределенности его эффективности при других показаниях.

Участник @ilya-antipin написал в Дженерик Долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:
по поводу значения концентрации раствора сравнения – тут поспорил бы, на глаз отличия не могут тут дать разлета и в 1 мг.
Возможно, Илья Игоревич. Однако распределение dtg внутри таблетки может быть не совсем равномерным (особенно у Хетгры). А помол таблетки в ступке вручную перед забором навески меняет равномерность распределения dtg не радикально (в отличие от “озвученного” раствора, например). При этом навеска, взятая из ступки, у Тивикая и Наивекса составляет 28,2% от массы таблетки, а у Хетгры - всего 12,8%.

Тут посетила голову несколько шальная мысль - интересно, а что будет, если, например, в качестве потенциальной вакцины использовать плановые инъекции лабораторного ВИЧ с дефектными интегразой и протеазой? Или же инъекции обычного дикого штамма ВИЧ, но людям на ПрЕПе из ИИ и ИП (более опасный вариант, но более дешевый)?
Т.е. на протяжении определённых периодов времени давать вирусу возможность проходить все стадии репликационного цикла до интеграции в геном клетки (вход, обр. тр-ция, раздевание, вход вирусной ДНК в ядро и хорош). Вызовет ли это более глубокий иммунный ответ организма и даст ли это более разнообразную и бОльшую выработку специфичных антител к ВИЧ, защитных клеточных факторов хозяина (типа APOBEC3G), или выработается ещё какой иной механизм защиты, чем при стандартных инъекциях вирусных антигенов в виде белков ВИЧ?
Или же все же основной иммунный раздражитель это лишь оболочковые белки?
Конечно, при таких инъекциях непонятно, что будет с потерей СD4+T-лимфоцитов происходить из-за их гибели в результате накопления в клетках кучи неинтегрированных обратных транскриптов.
Но, с другой стороны, ведь это временное явление и, возможно, положительные реакции организма и специфическая стимуляция Т-киллеров все же по итогу перевесят временную потерю СD4?