Участник @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

Сама некачественная субстанция или один из балластных компонентов?

Скорее в субстанции дело, т.к. вспомогательные вещества одинаковы и там и там и элементарны.

Пользователь @sandra написал в Межлекарственные взаимодействия, совместимость препаратов:

@gremlin позвольте и мне задать подобный вопрос , если можно .
если я пью терапию в 9 утра , а в 12 дня вот этот комплекс и Омега 3 , так нормально же будет разнести по времени ?
там же много всего намешано в составе …

https://ua.iherb.com/pr/naturelo-one-daily-multivitamin-for-women-120-vegetable-capsules/92975

Там в составе железо и кальций (ещё подробнее глянул, да там почти все металлы из таблицы Менделеева)), поэтому стандартно (как и в случае с хромом и цинком) такой препарат следует принимать не менее чем через 2 часа после приёма ДТГ или не менее 6 часов до приема ДТГ. Так что 3 часа после ДТГ норм.

Участник @васьвась написал в ВИЧ и психическое здоровье:

Обнаружен новый механизм действия антидепрессантов.

Мне лично, понравился материал, особенно в первоисточнике. Спасибо. Всех сильней, как всегда, заинтересовал предложенный учеными механизм взаимодействий между белком BDNF, рецептором TRKB, холестерином (CHOL) и антидепрессантами АД (например, флуоксетин FLX), положительно влияющий на внутринейронную TRKB-опосредованную сигнализацию. А также отметил для себя предпосылки, которые привели ученых к идее этого исследования.
Ниже, во вложении постарался расписать данные интересные предпосылки и механизм.
BDNF-TRKB-CHOL-PLC-FLX

Часть №2. Экстремально высокая ВН при низком ИС

Участник @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

@Ilya-Antipin , стоит ли париться насчет генотипирования перед переходом/стартом с двойного режима , учитывая это:

Вот более удобоваримый вариант для чтения:
0_1577869017675_DOLULAM NGS - копия.docx

Пользователь @homer написал в Межлекарственные взаимодействия, совместимость препаратов:

@gremlin спасибо за терпение и что все так объяснили…тогда буду разносить ( 4 часа после ДТГ сойдет?)

Да, не менее 2-х часов пойдёт.

и последнее, эти 3 дня одновременного приема могут существенно снизить концентрацию ДТГ и тем самым повлиять на ВН?

Нет) Ничего страшного за 3 дня не будет.

Участник @ilya-antipin написал в Дженерик Долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:
по поводу значения концентрации раствора сравнения – тут поспорил бы, на глаз отличия не могут тут дать разлета и в 1 мг.
Возможно, Илья Игоревич. Однако распределение dtg внутри таблетки может быть не совсем равномерным (особенно у Хетгры). А помол таблетки в ступке вручную перед забором навески меняет равномерность распределения dtg не радикально (в отличие от “озвученного” раствора, например). При этом навеска, взятая из ступки, у Тивикая и Наивекса составляет 28,2% от массы таблетки, а у Хетгры - всего 12,8%.

Пользователь @ilya-antipin написал в ВИЧ и диабет:

@роман слагаемое не может быть больше целого, повторить в нормальной лабе.

Слагаемое TG/2,2 ?
Да, вроде, бьется тут все по формуле Фридвальда в миллимолях:
LDLC = TC - HDLC - TG/2,2

Участник @ilya-antipin написал в Выбор оптимальной схемы:

PMID: 11328813. Вот это почитать можно.

Спасибо. Почитал, интересно. Исходя из данного исследования, увидел, что включение 3ТС даже в виде неестественного для клетки L-энантиомера в митохондриальную ДНК при репликации сильно-сильно теоретически возможно, хоть и практически маловероятно.

@ilya-antipin

трифосфатные формы и гамма-полимераза мтДНК человека ключевые слова тут, точнее 5’-3’-экзонуклеаза.

Я бы даже сказал, ключевая фигура – гамма-полимераза с функциями 3’-5’-экзонуклеазы.
Распишу для коллектива наиболее интересные моменты, на мой взгляд, из исследования с небольшими комментариями.

Вводные вспомогательные данные для усвоения результатов исследования:

1. В митохондриях постоянно происходит репликация ДНК.
2. Репликация ДНК – удвоение двухцепочечной молекулы ДНК.
3. В митохондриальных кольцевых ДНК репликация осуществляется гамма-полимеразой.
4. Удвоение цепи происходит за счет присоединения нуклеотидтрифосфатов по принципу комплементарности (А с Т, С с G).
5. Нуклеотидтрифосфаты (НТФ) представляют собой в случае ДНК дезоксирибозу+азотистое основание (А, С, Т, G) = нуклеозид + три остатка фосфорной кислоты. (на 3’-конце дезоксирибозы находится гидроксильная группа (ОН), на 5’-конце дезоксирибозы находятся три фосфата соединенные в линию с помощью 2-х фосфодиэфирных связей)
6. Рост 2-ой цепи ДНК всегда идет путем присоединения свободного НТФ из клетки первым фосфатом на 5’-конце дезоксирибозы нуклеотида к ОН-группе 3’-конца дезоксирибозы последнего в растущей цепи нуклеотида, уже соединенного с материнской цепью ДНК по принципу комплементарности с удалением 2-х крайних фосфатов и образованием нуклеотидмонофосфата (НМФ) и процесс идет так далее. Т.е. присоединение нуклеотидов в растущей цепи ДНК всегда идет от 5’-конца к 3’-концу. Осуществляется все это, благодаря ферментам полимеразам.
7. Забор из клетки идет строго НТФов (не НМФов и не НДФов) с образованием в составе ДНК НМФов.
8. Образование НТФов происходит из нуклеозидов (азотистое основание + дезоксирибоза с ОН-группой на 5’-конце дезоксирибозы вместо фосфатов) путем фосфорилирования в три стадии (добавление 3-х фосфатов на 5’-конец вместо ОН-группы).
9. Ламивудин представляет собой нуклеозидный аналог клеточного цитидина, но на 3’-конце ОН-группа отсутствует и, более того, вместо самого 3’-углерода находится сера. Т.е. после попадания ламивудина в клетку сначала происходит фосфорилирование 3ТС и превращение его в трифосфатную форму, затем встраивание его в растущую цепь ДНК, а затем присоединение к ламивудину следующего нуклеотида становится невозможным ввиду отсутствия на 3’-конце ОН-группы. Т.е. образуется тупиковый/терминальный комплекс и синтез цепи прерывается.
10. Зальцитабин также представляет собой нуклеозидный аналог клеточного цитидина практически идентичный ламивудину, но в 3’-позиции дезоксирибозы располагается углерод, также как и в естественном цитидине, но без ОН-группы, присоединенной к 3’-углероду.
11. 3’-5’-экзонуклеаза представляет собой фермент, который способен исправлять ошибки при репликации ДНК, представляющие собой включение (инкорпорацию) некомплементарных материнской цепи нуклеотидов параллельной строящейся цепи. В том числе, экзонуклеаза, по видимому, способна удалять и тупиковые нуклеотиды. Данная экзонуклеаза движется в направлении от 3’-конца к 5’-концу.
12. Гамма-полимераза представляет собой фермент в митохондриях, обладающий, как полимеразной активностью, так и активностью 3’-5’-экзонуклеазы. Т.е. сама способна исправлять свои ошибки.

Теперь перейдем непосредственно к исследованию:

1. Ученые решили проверить насколько сильно ингибируют синтез митохондриальной ДНК трифосфатные формы следующих НИОТ, являющихся аналогами естественного нуклеозида клетки цитидина: L-энантиомера 3TC (ламивудин), D-энантиомера 3ТС, Зальцитабина. И сравнили их с естественным нулеотидом клетки цитидином.
2. Сравнивали ученые 2-е характеристики гамма-полимеразы:
   А) собственно полимеразную активность (т.е. эффективность включения/инкорпорации вышеописанных нуклеотидов в растущую цепь ДНК);
   Б) 3’-5’-экзонуклеазную активность (т.е. эффективность исключения/удаления исследуемых
   трифосфатов аналогов нуклеозидов и естественных нуклеотидов ЦТФ и ТТФ).
3. Для оценки эффективности полимеразной активности (инкорпорации) нуклеотидов ученые использовали 2-е характеристики и их комбинацию:
   А) константу полимеризации Kpol миниДНК-димера (специальный небольшой участок ДНК, на одной цепи (из 2-х) которой последний нуклеотид готов принять на свой 3’-конец меченый исследуемый нуклеотид, комплементарный гуанину на соседней цепи димера) и исследуемых нуклеотидов (т.е. иными словами меру, характеризующую скорость образования комплекса исследуемого нуклеотида с миниДНК-димером, чем она выше, тем выше скорость полимеризации);
   Б) константу диссоциации Kd миниДНК-димера и исследуемого нуклеотида (т.е. иными словами мера, характеризующая прочность комплекса миниДНК-димера и исследуемого нуклеотида, чем она больше, тем меньше прочность комплекса и тем легче он распадается);
   В) комбинация двух констант, равная отношению константы полимеризации к константе диссоциации = Kpol/Kd (т.е. мера, характеризующая эффективность связывания комплекса миниДНК-димер - исследуемый нуклеотид, чем выше эта константа, тем выше эффективность связывания комплекса, т.е.).
4. Для оценки эффективности удаления нуклеотидов из комплекса миниДНК-димер и исследуемого нуклеотида, использовали константу экзонуклеазной активности Kexo (мера, характеризующая скорость удаления нуклеотидов из комплекса).

Результаты:
• Kpol у трифосфата ламивудина получилась в 352 раза меньше, чем у естественного цитидинтрифосфата и в 5-6 раз меньше, чем у трифосфата Зальцитабина;
• Kd у трифосфата ламивудина получилась в 9 раз больше, чем у цитидинтрифосфата и в 224 раза больше!, чем у трифосфата Зальцитабина, здесь обратим внимание, что комплекс Зальцитабин-ДНК почти в 30 раз прочнее, чем даже естественный для клетки комплекс цитидин-ДНК;
• Kpol/Kd у трифосфата ламивудина получилась приблизительно в 3000 раз меньше, чем у естественного цитидинтрифосфата и в 1100 - 1200 раз меньше, чем у трифосфата Зальцитабина;
• Таким образом получилось, что ламивудин более, чем в 1000 раз хуже встраивается в ДНК митохондрий по сравнению с зальцитабином и почти в 3000 раз хуже по сравнению с цитидинтрифосфатом (ЦТФ), а вот зальцитабин всего в 2,5 раза менее охотно встраивается в мтДНК по сравнению с натуральным клеточным ЦТФом.
• Kexo у трифосфата ламивудина получилась в 2-4 раза меньше, чем у естественных и комплементарных в нашем эксперименте материнской цепи цитидинтрифосфата и тимидинтрифосфата (которые в свою очередь и так малы и составляют приблизительно 1% ошибочного исключения правильных комплементарных нуклеотидов), но в 1000 раз! больше, чем у трифосфата Зальцитабина (т.е. получилось, что если уж в мтДНК встроится ламивудин, то он удалится оттуда очень медленно (но все же удалится) и задержит таким образом репликацию мтДНК, однако за счет почти в 3000 раз более неохотной инкорпорации в ДНК по сравнению с натуральными нуклеотидами (т.е. его шанс в мтДНК встроиться абсолютно низкий) токсичность его практически отсутствует, а вот в случае с Зальцитабином все гораздо хуже – он и инкорпорироваться в мтДНК весьма может (всего в 2,5 раза меньше шансов и желания по сравнению с натуральными нуклеотидами), а вот удалиться оттуда его практически не заставить (в 2000 – 4000 раз неохотней удалится по сравнению даже с ошибочно удаляемыми комплементарными естественными нуклеотидами)., т.е. жутко токсичен.

Вывод по ламивудину и мт токсичности:
@ilya-antipin

Но, да, потенциал митохондриальной токсичности очень низкий, т.е. не клинический и даже не субклинический, но не нулевой.

А вот это:
@ilya-antipin

Возможно, например, это цепочка вроде истощения GSH → окислительный стресс → рост MDA, что можно уже пощупать (малоновый диальдегид, а не то, что кто-то мог подумать), но нужно дофига или же какие-то дефекты в каскадах.

извините Илья Игоревич, к сожалению, скорее всего, не осилю ввиду отсутствия мед.образования).

Участник @mimi написал в Хранение АРВТ:

какие мнения по хранению в одной банке?

1. В банке «А» хранятся таблетки, покрытые инертной полимерной оболочкой типа «Опадрай» и никак за счёт этого не взаимодействуют и не обмениваются друг с другом действующим веществом и наполнителями(пусть будет Тивикай).
2. В банке «Б» хранятся таблетки, покрытые инертной полимерной оболочкой типа «Опадрай» и никак за счёт этого не взаимодействуют и не обмениваются друг с другом действующим веществом и наполнителями (пусть будет Гептавир).
3. Высыпаем содержимое банки «А» в банку «Б» и наблюдаем картину, идентичную п.1 и п.2.

@ilya-antipin

Участник @ilya-antipin написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:

вот только однородность изучается немного не так

Согласен. Глянул General Chapter 905 USP. Считается через стандартное отклонение выборки от заявленного/номинального содержания.

Участник @ilya-antipin написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:

но я понял вашу мысль…

Спасибо.
Участник @ilya-antipin написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:

не могу согласиться, что тут стоило бы серьезно закладываться на этот сценарий.

Участник @gremlin написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:

Не буду спорить, что вероятность такого расклада невелика

Участник @ilya-antipin написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:

Будь там хотя бы 43-45 мг, я бы сказал, что скорее проблем нет или их можно игнорировать, но там поменьше заметно.

В принципе я и не претендовал на то, что у Хетгры нормальные показатели качества, т.к. понятно, что даже при самом оптимистичном сценарии распределения вещества при исходных полученных 38,8мг dtg до 45мг dtg мы бы не вытянули.
Просто, на мой взгляд, более объективно было бы брать изначально для анализа все 3 образца сравнения максимально близкими по массе dtg (исходя из предположения, что в каждой таблетке его по 50мг) к стандартному образцу чистого dtg (8,3мг).
Вот тогда бы точно ни один комар/индус носа бы не подточил.

Пользователь @root написал в Артриты и артрозы:

соэ, рф, аццп

вот эти анализы и ещё СРБ самые информативные для диагностики ревматоидного артрита (РА).
И у вас они, судя по всему, в порядке:

Ревматолог сказала, что это серонегативный ревматоидный артрит.

Особенно большую прогностическую ценность для РА несут анализы на АЦЦП и РФ.
А т.к. у вас они оба отрицательные, то, зная их чувствительность и специфичность, можно грубо прикинуть приблизительную вероятность того, что:
а) у вас есть РА;
б) у вас нет РА;
в) соотношение этих вероятностей.

Рассмотрим вариант а). Предположим, что у вас есть РА и оба анализа при этом отрицательные. Тогда, зная, что чувствительность анализа на РФ приблизительно равна 80%, то после его отрицательной сдачи можно ожидать, что вероятность «ложноотрицательного» результата будет равна 20% (100%-80%), а затем после сдачи анализа ещё и на АЦЦП (чувствительность около 70%) вероятность «ложноотрицательного» результата составит уже 6% (20%х(1-0,7)=6%).
Теперь рассмотрим вариант б). Предположим, что у вас нет РА и оба результата анализа отрицательные. Тогда, зная, что специфичность анализа на РФ равна приблизительно 70%, а специфичность анализа на АЦЦП приблизительно равна 90%, то вероятность «истинноотрицательного» анализа будет у вас равняться 90% (то есть здесь берём более специфичный из 2-х анализов).
Таким образом по итогам 2-х данных отрицательных анализов, получается, что вероятность «ложноотрицательного» анализа на РА будет равна 6%, а вероятность «истинноотрицательного» анализа будет равна 90%.
То есть коэффициент вероятностей отрицательных результатов теста здесь будет равен 6/90=0,07 (отношение вероятности получить ложноотрицательный результат к вероятности получить истинноотрицательный результат).
То есть шансы получить «ложноотрицательный» результат по итогам этих 2-х отрицательных тестов будут в 15 раз меньше, чем получить «истинноотрицательный» результат (то есть 1 к 15).
И это при том, что мы здесь не учитываем предтестовую вероятность наличия РА (а она в популяции равна всего-то около 1%).
Однако при этом мы тут считаем, что клиническая картина говорит в пользу РА. Но даже и при этом вот ниже диаграмма, которая также иллюстрирует низкую вероятность (менее 10%) развития/обнаружения РА с течением времени даже при постоянном фоне/присутствии артралгии у пациентов с перманентно отрицательными результатами обоих тестов на РФ и АЦЦП (самая нижняя кривая на диаграмме):

Участник @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

Он живет своей недожизнью и реплицируется непрерывно. Встретилась молекула АРВТ с вирионом , с зараженной клеткой - убила их. Не встретилась - не убила и вылезла нагрузка.

Я бы даже немного по-другому сказал:

1. активизировалась латентно-инфицированная транскрипционно-гиперактивная клетка и вы пошли мерять в этот период ВН – и вылез блип;
2. активизировалось несколько латентно-инфицированных клеток примерно в один период и вы пошли мерять в этот период ВН – и вылез блип;

При этом, закиньтесь, плюс, к вашей двойной схеме хоть еще десятком таблеток тенофовира, дарунавира, эфавиренза и пр. – и это ничего не изменит. Т.к. ни один класс АРВТ не умеет ингибировать транскрипцию, а это значит, что вирионы, хоть, незрелые (в случае ИП в схеме), хоть, зрелые будут периодически «выплевываться» латентно-инфицированными клетками и, стало быть, в плазме периодически будут происходить скачки ВН, регистрация которых будет зависеть исключительно от вашей частоты замеров ВН и чувствительности тест-системы.

Пользователь @willi написал в Межлекарственные взаимодействия, совместимость препаратов:

Натрия пикосульфат с ДТГ есть взаимодействие ?

У самого пиколината натрия - не должно быть взаимодействий с DTG, а вот если там в составе препарата добавлен магний для усиления слабительного эффекта, то тогда лучше разносить.

Хотя, лично мне, не совсем понятно по каким критериям министерство будет контролировать, хотя бы то же содержание лекарственного вещества в таблетке. Ведь в ГФ РФ 14изд. от 2018г (гос.фармакопея РФ) нет такой фарм. статьи, как определение содержания лек.в-ва в препарате (есть только однородность дозирования и то, ИМХО, слизанная с USP GC 905).
Вот, например, в ГФ СССР 11изд.1989года, действовавшей до 2008г, есть обе методики и по содержанию:
“Определение содержания лекарственных веществ в таблетках.
Подготавливают навеску растертых таблеток (не менее 20 шт.), для таблеток, покрытых оболочкой, испытания проводят из определенного числа таблеток, указанного в частных статьях. Отклонения в содержании лекарственных веществ должны составлять при дозировке лекарственных веществ до 0,001 г ±15%; от 0,001 до 0,01 ±10%; от 0,01 до 0,1 ±7,5%; от 0,1 и более 2 ±5%, если нет других указаний в частных статьях.”
и по однородности:
“Испытание однородности дозирования.
Проводят для таблеток без оболочки с содержанием 0,05 г и менее лекарственного вещества и для таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием лекарственного вещества 0,01 г и менее. От серии, подлежащей испытанию, отбирают пробу таблеток в количестве 30 шт. В каждой из 10 таблеток определяют содержание лекарственного вещества. Содержание лекарственного вещества в одной таблетке может отклоняться не более чем на ± 15% от среднего содержания и ни в одной таблетке не должно превышать ±25%. Если из 10 испытанных таблеток 2 таблетки имеют отклонения содержания лекарственного вещества более чем на ±15% от среднего, определяют содержание лекарственного вещества в каждой из оставшихся 20 таблеток. Отклонение в содержании лекарственного вещества ни в одной из 20 таблеток не должно превышать более чем ±15% от среднего.”
Все четко и по делу было.
А сейчас…как контролировать содержание лек. в-ва, например? По международной фармакопее, как страны 3-го мира, у которых нет своей фармакопеи?

Пользователь @root написал в Артриты и артрозы:

СОЭ 4 мм/ч,
РФ < 20 МЕд/мл
СРБ 0,5 мг/л
АЦЦП 1 ед/мл

Анализы здесь, скорее, опровергают, чем подтверждают РА.
А вот:

АНФ (hep-2) 1:160. Цитоплазматический тип.
Боль чувствуется здорово так. Иногда просыпаюсь из-за нее ночами.

наводит на мысль, что неплохо бы проверить на полимиозит, так как хоть и титр 1:160 АНФ небольшой и он может детектироваться и у 10% здоровых, но цитоплазматический тип свечения характерен, как раз, для полимиозита/дерматомиозита и артралгии и мышечные боли туда же.
Я бы поэтому на вашем месте ещё сдал бы тогда на КФК и анти-Jo-1, чтобы подтвердить/опровергнуть полимиозит.

Но опять же, хотя бы, согласно теории вероятностей, DTG с полностью рабочим 3ТС, в любом случае, будет надёжнее чем DTG + 3ТС + М184V/I, но при этом DTG + 3ТС + М184V/I, в свою очередь, надёжней, чем моно DTG.

Пользователь @Верхом-на-заезде написал в БАДы и ВИЧ:

ИИ разобрался!, а НИОТ ?

С НИОТ - тоже не нужно разносить. И с ННИОТ. И с ИП.

Спасибо!Возьму все самые худшие сценарии, в том числе псевдонеобратимое связывание с белками плазмы крови дтг в размере 99,3%, резервуары ВИЧ в пересчете на всю жидкую фазу организма человека и прочее))Дерзну.

Пользователь @васьвась написал в ВИЧ и диабет:

Триглицериды входят в показатель общего холестерина. Как они могут быть выше общего?

В анализе на липидный профиль они (триглицериды - ТГ) входят туда лишь для косвенного определения холестерина, связанного с липопротеинами очень низкой плотности (ЛПОНП). Т.к. считается, что соотношение триглицеридов к холестерину внутри частиц ЛПОНП более-менее постоянно и равно в 2,2 к 1 миллимолях или 5 к 1 в миллиграммах.

Напрямую же, в условиях рутинной лабораторной практики без проблем можно определять лишь общий холестерин и холестерин, связанный с липопротеинами высокой плотности (ЛПВПХ).
Поэтому холестерин, связанный с ЛПНП определяют в итоге по эмпирической формуле:
ЛПНПХ = ОХ – ЛПВПХ – ТГ/2,2 (ммоль/л) или
ЛПНПХ = ОХ – ЛПВПХ – ТГ/5 (мг/дл)
А так как соотношение триглицеридов к холестерину внутри ЛПОНП среди липопротеинов ЛПНП, ЛПВП и ЛПОНП самое высокое

то при большой доле ЛПОНП среди вышеуказанных липопротеинов уровень триглицеридов вполне спокойно может быть больше общего холестерина.