Участник @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

Сама некачественная субстанция или один из балластных компонентов?

Скорее в субстанции дело, т.к. вспомогательные вещества одинаковы и там и там и элементарны.

Участник @ilya-antipin написал в Влияние показателей ВН и ИС на определении стадии ВИЧ+:

Вопрос интересный, с ходу ничего интересного не находится, но я думаю, что отгадка тут в лимфоидной ткане спряталась. Если у нас условный динамический ноль в периферической крови, то, что творится в лимфоидной ткани?

Там на единицу объема (миллилитр) не будет, конечно, динамического ноля. Но что будет и там и там на единицу лимфоцитов и как это поможет нам объяснить гигантскую ВН при минимальном ИС?
Ниже накидал по этому поводу Часть №1, где порассуждал на эту тему через стандартную математическую модель вирусной динамики.
Часть №1. Вирусная динамика в плазме и во всем организме.
В Части же №2 я порассуждал на тему, как может разделение компартаментов на плазму и лимфоидные органы и ткани объяснить большую ВН при малом ИС в стадии СПИД (почти готова, осталось только оформить и вставить в нее графический материал).
P.S. немного отредактировал Часть №1 [добавил источники по длительности жизни здоровых Т-клеток и исправил описку в формуле по расчету нового ИС при изменении скорости продукции здоровых Т-клеток (a02=10 вместо 9 и T02=1000 вместо 900 конечно же)].

Пользователь @sandra написал в Межлекарственные взаимодействия, совместимость препаратов:

@gremlin позвольте и мне задать подобный вопрос , если можно .
если я пью терапию в 9 утра , а в 12 дня вот этот комплекс и Омега 3 , так нормально же будет разнести по времени ?
там же много всего намешано в составе …

https://ua.iherb.com/pr/naturelo-one-daily-multivitamin-for-women-120-vegetable-capsules/92975

Там в составе железо и кальций (ещё подробнее глянул, да там почти все металлы из таблицы Менделеева)), поэтому стандартно (как и в случае с хромом и цинком) такой препарат следует принимать не менее чем через 2 часа после приёма ДТГ или не менее 6 часов до приема ДТГ. Так что 3 часа после ДТГ норм.

Участник @васьвась написал в ВИЧ и психическое здоровье:

Обнаружен новый механизм действия антидепрессантов.

Мне лично, понравился материал, особенно в первоисточнике. Спасибо. Всех сильней, как всегда, заинтересовал предложенный учеными механизм взаимодействий между белком BDNF, рецептором TRKB, холестерином (CHOL) и антидепрессантами АД (например, флуоксетин FLX), положительно влияющий на внутринейронную TRKB-опосредованную сигнализацию. А также отметил для себя предпосылки, которые привели ученых к идее этого исследования.
Ниже, во вложении постарался расписать данные интересные предпосылки и механизм.
BDNF-TRKB-CHOL-PLC-FLX

Участник @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

@Ilya-Antipin , стоит ли париться насчет генотипирования перед переходом/стартом с двойного режима , учитывая это:

Вот более удобоваримый вариант для чтения:
0_1577869017675_DOLULAM NGS - копия.docx

Часть №2. Экстремально высокая ВН при низком ИС

Пользователь @homer написал в Межлекарственные взаимодействия, совместимость препаратов:

@gremlin спасибо за терпение и что все так объяснили…тогда буду разносить ( 4 часа после ДТГ сойдет?)

Да, не менее 2-х часов пойдёт.

и последнее, эти 3 дня одновременного приема могут существенно снизить концентрацию ДТГ и тем самым повлиять на ВН?

Нет) Ничего страшного за 3 дня не будет.

Пользователь @ilya-antipin написал в ВИЧ и диабет:

@роман слагаемое не может быть больше целого, повторить в нормальной лабе.

Слагаемое TG/2,2 ?
Да, вроде, бьется тут все по формуле Фридвальда в миллимолях:
LDLC = TC - HDLC - TG/2,2

Ну а сегодня продолжим повествование о причинах неудачи монотерапии DTG на примере исследования DOMONO. Пока удалось накидать содержание повествования и первые его 2-е части.
Содержание
Часть 1. Обзор и ключевые моменты из исследования «Динамика развития резистентности ВИЧ-1 к поддерживающей монотерапии долутегравиром у пациентов с вирусологической неудачей.» с некоторыми комментариями пояснениями и иллюстрациями.
1.1 Краткая характеристика и достоинства DTG.
1.2 Резульаты исследования.
1.3 Выводы, предположения, наблюдения, действия, а также открытые вопросы авторов данного исследования по его результатам.
Часть 2. Вопросы, оставшиеся открытыми о причинах неудачи монотерапии долутегравиром.
Часть 3. Необходимые для понимания дальнейших разделов широким кругом читателей разъяснения и доп. информация по вопросам ВИЧ-инфекции.
3.1 Основные мутации резистентности ВИЧ-1 к DTG и их количественные характеристики.
3.2 Понятие кратности резистентности (Fold Change).
3.3 Понятие биологических порогов резистентности (biological cut-off = BCO) и клинических порогов резистентности (clinical cut-off = CCO).
3.4 Что такое полипуриновый тракт (PPT) и чем грозят мутации в нем.
3.5 Схема обратной транскрипции ВИЧ с описанием и роль PPT в ней.
3.6 Схема и механизм интеграции вирусной ДНК в ДНК человека с подробным описанием.
3.7 Механизм ингибирования ингибиторами переноса нитей интегразой (INSTI) интеграции вирусной ДНК в ДНК человека и потенциальное влияние PPT на нее.
Часть 4. Обзор ряда важных характеристик эффективности АРВТ на основании некоторых исследований и мои выводы о причинах неудачи поддерживающей монотерапии DTG.
4.1 Анализ из исследования графика зависимости концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме в зависимости от длительности терапии (оценка динамики развития VF для каждого отдельно взятого случая из 10 неудач и попытка найти в этой динамике закономерность).
4.2 Чем характеризуется эффективность АРВ препаратов (АРВП) и ее основные составляющие.
4.3 Важная характеристика эффективности АРВП кривая «доза – ответ» (т.е. «концентрация АРВП – вирусологический ответ») и ее интерпретация на примере DTG.
4.4 Модель медианного эффекта кривой «доза – ответ» (полученная на основе уравнений Хилла и Ментен-Михаэлиса) и ее преимущества для интерпретации фармакологических свойств лекарства.
4.4.1 Понятие о мгновенном ингибирующем потенциале (IIP) лекарственного средства и его роли в оценке эффективности лекарственного средства и их (IIP) сравнение для разных АРВП и разных классов АРВП.
4.4.2 Понятие о IIP24 мгновенном ингибирующем потенциале в течение 24 часов после принятия последней дозы лекарства, либо после достижения Cmax от последней дозы лекарства.
4.5 Характеристика кривых (и прямых при применении модели медианного эффекта) «доза – ответ» для DTG в единственном числе, в составе комбинации с другими АРВП и для резистентных к DTG мутантных штаммов ВИЧ.
4.6 Итоговые предположения о причинах неудачи поддерживающей монотерапии DTG DOMONO.

Участник @ilya-antipin написал в Выбор оптимальной схемы:

PMID: 11328813. Вот это почитать можно.

Спасибо. Почитал, интересно. Исходя из данного исследования, увидел, что включение 3ТС даже в виде неестественного для клетки L-энантиомера в митохондриальную ДНК при репликации сильно-сильно теоретически возможно, хоть и практически маловероятно.

@ilya-antipin

трифосфатные формы и гамма-полимераза мтДНК человека ключевые слова тут, точнее 5’-3’-экзонуклеаза.

Я бы даже сказал, ключевая фигура – гамма-полимераза с функциями 3’-5’-экзонуклеазы.
Распишу для коллектива наиболее интересные моменты, на мой взгляд, из исследования с небольшими комментариями.

Вводные вспомогательные данные для усвоения результатов исследования:

1. В митохондриях постоянно происходит репликация ДНК.
2. Репликация ДНК – удвоение двухцепочечной молекулы ДНК.
3. В митохондриальных кольцевых ДНК репликация осуществляется гамма-полимеразой.
4. Удвоение цепи происходит за счет присоединения нуклеотидтрифосфатов по принципу комплементарности (А с Т, С с G).
5. Нуклеотидтрифосфаты (НТФ) представляют собой в случае ДНК дезоксирибозу+азотистое основание (А, С, Т, G) = нуклеозид + три остатка фосфорной кислоты. (на 3’-конце дезоксирибозы находится гидроксильная группа (ОН), на 5’-конце дезоксирибозы находятся три фосфата соединенные в линию с помощью 2-х фосфодиэфирных связей)
6. Рост 2-ой цепи ДНК всегда идет путем присоединения свободного НТФ из клетки первым фосфатом на 5’-конце дезоксирибозы нуклеотида к ОН-группе 3’-конца дезоксирибозы последнего в растущей цепи нуклеотида, уже соединенного с материнской цепью ДНК по принципу комплементарности с удалением 2-х крайних фосфатов и образованием нуклеотидмонофосфата (НМФ) и процесс идет так далее. Т.е. присоединение нуклеотидов в растущей цепи ДНК всегда идет от 5’-конца к 3’-концу. Осуществляется все это, благодаря ферментам полимеразам.
7. Забор из клетки идет строго НТФов (не НМФов и не НДФов) с образованием в составе ДНК НМФов.
8. Образование НТФов происходит из нуклеозидов (азотистое основание + дезоксирибоза с ОН-группой на 5’-конце дезоксирибозы вместо фосфатов) путем фосфорилирования в три стадии (добавление 3-х фосфатов на 5’-конец вместо ОН-группы).
9. Ламивудин представляет собой нуклеозидный аналог клеточного цитидина, но на 3’-конце ОН-группа отсутствует и, более того, вместо самого 3’-углерода находится сера. Т.е. после попадания ламивудина в клетку сначала происходит фосфорилирование 3ТС и превращение его в трифосфатную форму, затем встраивание его в растущую цепь ДНК, а затем присоединение к ламивудину следующего нуклеотида становится невозможным ввиду отсутствия на 3’-конце ОН-группы. Т.е. образуется тупиковый/терминальный комплекс и синтез цепи прерывается.
10. Зальцитабин также представляет собой нуклеозидный аналог клеточного цитидина практически идентичный ламивудину, но в 3’-позиции дезоксирибозы располагается углерод, также как и в естественном цитидине, но без ОН-группы, присоединенной к 3’-углероду.
11. 3’-5’-экзонуклеаза представляет собой фермент, который способен исправлять ошибки при репликации ДНК, представляющие собой включение (инкорпорацию) некомплементарных материнской цепи нуклеотидов параллельной строящейся цепи. В том числе, экзонуклеаза, по видимому, способна удалять и тупиковые нуклеотиды. Данная экзонуклеаза движется в направлении от 3’-конца к 5’-концу.
12. Гамма-полимераза представляет собой фермент в митохондриях, обладающий, как полимеразной активностью, так и активностью 3’-5’-экзонуклеазы. Т.е. сама способна исправлять свои ошибки.

Теперь перейдем непосредственно к исследованию:

1. Ученые решили проверить насколько сильно ингибируют синтез митохондриальной ДНК трифосфатные формы следующих НИОТ, являющихся аналогами естественного нуклеозида клетки цитидина: L-энантиомера 3TC (ламивудин), D-энантиомера 3ТС, Зальцитабина. И сравнили их с естественным нулеотидом клетки цитидином.
2. Сравнивали ученые 2-е характеристики гамма-полимеразы:
   А) собственно полимеразную активность (т.е. эффективность включения/инкорпорации вышеописанных нуклеотидов в растущую цепь ДНК);
   Б) 3’-5’-экзонуклеазную активность (т.е. эффективность исключения/удаления исследуемых
   трифосфатов аналогов нуклеозидов и естественных нуклеотидов ЦТФ и ТТФ).
3. Для оценки эффективности полимеразной активности (инкорпорации) нуклеотидов ученые использовали 2-е характеристики и их комбинацию:
   А) константу полимеризации Kpol миниДНК-димера (специальный небольшой участок ДНК, на одной цепи (из 2-х) которой последний нуклеотид готов принять на свой 3’-конец меченый исследуемый нуклеотид, комплементарный гуанину на соседней цепи димера) и исследуемых нуклеотидов (т.е. иными словами меру, характеризующую скорость образования комплекса исследуемого нуклеотида с миниДНК-димером, чем она выше, тем выше скорость полимеризации);
   Б) константу диссоциации Kd миниДНК-димера и исследуемого нуклеотида (т.е. иными словами мера, характеризующая прочность комплекса миниДНК-димера и исследуемого нуклеотида, чем она больше, тем меньше прочность комплекса и тем легче он распадается);
   В) комбинация двух констант, равная отношению константы полимеризации к константе диссоциации = Kpol/Kd (т.е. мера, характеризующая эффективность связывания комплекса миниДНК-димер - исследуемый нуклеотид, чем выше эта константа, тем выше эффективность связывания комплекса, т.е.).
4. Для оценки эффективности удаления нуклеотидов из комплекса миниДНК-димер и исследуемого нуклеотида, использовали константу экзонуклеазной активности Kexo (мера, характеризующая скорость удаления нуклеотидов из комплекса).

Результаты:
• Kpol у трифосфата ламивудина получилась в 352 раза меньше, чем у естественного цитидинтрифосфата и в 5-6 раз меньше, чем у трифосфата Зальцитабина;
• Kd у трифосфата ламивудина получилась в 9 раз больше, чем у цитидинтрифосфата и в 224 раза больше!, чем у трифосфата Зальцитабина, здесь обратим внимание, что комплекс Зальцитабин-ДНК почти в 30 раз прочнее, чем даже естественный для клетки комплекс цитидин-ДНК;
• Kpol/Kd у трифосфата ламивудина получилась приблизительно в 3000 раз меньше, чем у естественного цитидинтрифосфата и в 1100 - 1200 раз меньше, чем у трифосфата Зальцитабина;
• Таким образом получилось, что ламивудин более, чем в 1000 раз хуже встраивается в ДНК митохондрий по сравнению с зальцитабином и почти в 3000 раз хуже по сравнению с цитидинтрифосфатом (ЦТФ), а вот зальцитабин всего в 2,5 раза менее охотно встраивается в мтДНК по сравнению с натуральным клеточным ЦТФом.
• Kexo у трифосфата ламивудина получилась в 2-4 раза меньше, чем у естественных и комплементарных в нашем эксперименте материнской цепи цитидинтрифосфата и тимидинтрифосфата (которые в свою очередь и так малы и составляют приблизительно 1% ошибочного исключения правильных комплементарных нуклеотидов), но в 1000 раз! больше, чем у трифосфата Зальцитабина (т.е. получилось, что если уж в мтДНК встроится ламивудин, то он удалится оттуда очень медленно (но все же удалится) и задержит таким образом репликацию мтДНК, однако за счет почти в 3000 раз более неохотной инкорпорации в ДНК по сравнению с натуральными нуклеотидами (т.е. его шанс в мтДНК встроиться абсолютно низкий) токсичность его практически отсутствует, а вот в случае с Зальцитабином все гораздо хуже – он и инкорпорироваться в мтДНК весьма может (всего в 2,5 раза меньше шансов и желания по сравнению с натуральными нуклеотидами), а вот удалиться оттуда его практически не заставить (в 2000 – 4000 раз неохотней удалится по сравнению даже с ошибочно удаляемыми комплементарными естественными нуклеотидами)., т.е. жутко токсичен.

Вывод по ламивудину и мт токсичности:
@ilya-antipin

Но, да, потенциал митохондриальной токсичности очень низкий, т.е. не клинический и даже не субклинический, но не нулевой.

А вот это:
@ilya-antipin

Возможно, например, это цепочка вроде истощения GSH → окислительный стресс → рост MDA, что можно уже пощупать (малоновый диальдегид, а не то, что кто-то мог подумать), но нужно дофига или же какие-то дефекты в каскадах.

извините Илья Игоревич, к сожалению, скорее всего, не осилю ввиду отсутствия мед.образования).

Участник @mimi написал в Хранение АРВТ:

какие мнения по хранению в одной банке?

1. В банке «А» хранятся таблетки, покрытые инертной полимерной оболочкой типа «Опадрай» и никак за счёт этого не взаимодействуют и не обмениваются друг с другом действующим веществом и наполнителями(пусть будет Тивикай).
2. В банке «Б» хранятся таблетки, покрытые инертной полимерной оболочкой типа «Опадрай» и никак за счёт этого не взаимодействуют и не обмениваются друг с другом действующим веществом и наполнителями (пусть будет Гептавир).
3. Высыпаем содержимое банки «А» в банку «Б» и наблюдаем картину, идентичную п.1 и п.2.

Пользователь @root написал в Артриты и артрозы:

соэ, рф, аццп

вот эти анализы и ещё СРБ самые информативные для диагностики ревматоидного артрита (РА).
И у вас они, судя по всему, в порядке:

Ревматолог сказала, что это серонегативный ревматоидный артрит.

Особенно большую прогностическую ценность для РА несут анализы на АЦЦП и РФ.
А т.к. у вас они оба отрицательные, то, зная их чувствительность и специфичность, можно грубо прикинуть приблизительную вероятность того, что:
а) у вас есть РА;
б) у вас нет РА;
в) соотношение этих вероятностей.

Рассмотрим вариант а). Предположим, что у вас есть РА и оба анализа при этом отрицательные. Тогда, зная, что чувствительность анализа на РФ приблизительно равна 80%, то после его отрицательной сдачи можно ожидать, что вероятность «ложноотрицательного» результата будет равна 20% (100%-80%), а затем после сдачи анализа ещё и на АЦЦП (чувствительность около 70%) вероятность «ложноотрицательного» результата составит уже 6% (20%х(1-0,7)=6%).
Теперь рассмотрим вариант б). Предположим, что у вас нет РА и оба результата анализа отрицательные. Тогда, зная, что специфичность анализа на РФ равна приблизительно 70%, а специфичность анализа на АЦЦП приблизительно равна 90%, то вероятность «истинноотрицательного» анализа будет у вас равняться 90% (то есть здесь берём более специфичный из 2-х анализов).
Таким образом по итогам 2-х данных отрицательных анализов, получается, что вероятность «ложноотрицательного» анализа на РА будет равна 6%, а вероятность «истинноотрицательного» анализа будет равна 90%.
То есть коэффициент вероятностей отрицательных результатов теста здесь будет равен 6/90=0,07 (отношение вероятности получить ложноотрицательный результат к вероятности получить истинноотрицательный результат).
То есть шансы получить «ложноотрицательный» результат по итогам этих 2-х отрицательных тестов будут в 15 раз меньше, чем получить «истинноотрицательный» результат (то есть 1 к 15).
И это при том, что мы здесь не учитываем предтестовую вероятность наличия РА (а она в популяции равна всего-то около 1%).
Однако при этом мы тут считаем, что клиническая картина говорит в пользу РА. Но даже и при этом вот ниже диаграмма, которая также иллюстрирует низкую вероятность (менее 10%) развития/обнаружения РА с течением времени даже при постоянном фоне/присутствии артралгии у пациентов с перманентно отрицательными результатами обоих тестов на РФ и АЦЦП (самая нижняя кривая на диаграмме):

Сегодня выкладываю часть 3.1, относящуюся к исследованию DOMONO, о котором я начал повествование выше. Часть 3.1 Основные мутации резистентности ВИЧ-1 к DTG и их количественные характеристики.

Участник @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:

Он живет своей недожизнью и реплицируется непрерывно. Встретилась молекула АРВТ с вирионом , с зараженной клеткой - убила их. Не встретилась - не убила и вылезла нагрузка.

Я бы даже немного по-другому сказал:

1. активизировалась латентно-инфицированная транскрипционно-гиперактивная клетка и вы пошли мерять в этот период ВН – и вылез блип;
2. активизировалось несколько латентно-инфицированных клеток примерно в один период и вы пошли мерять в этот период ВН – и вылез блип;

При этом, закиньтесь, плюс, к вашей двойной схеме хоть еще десятком таблеток тенофовира, дарунавира, эфавиренза и пр. – и это ничего не изменит. Т.к. ни один класс АРВТ не умеет ингибировать транскрипцию, а это значит, что вирионы, хоть, незрелые (в случае ИП в схеме), хоть, зрелые будут периодически «выплевываться» латентно-инфицированными клетками и, стало быть, в плазме периодически будут происходить скачки ВН, регистрация которых будет зависеть исключительно от вашей частоты замеров ВН и чувствительности тест-системы.

Пользователь @willi написал в Межлекарственные взаимодействия, совместимость препаратов:

Натрия пикосульфат с ДТГ есть взаимодействие ?

У самого пиколината натрия - не должно быть взаимодействий с DTG, а вот если там в составе препарата добавлен магний для усиления слабительного эффекта, то тогда лучше разносить.

Пользователь @root написал в Артриты и артрозы:

СОЭ 4 мм/ч,
РФ < 20 МЕд/мл
СРБ 0,5 мг/л
АЦЦП 1 ед/мл

Анализы здесь, скорее, опровергают, чем подтверждают РА.
А вот:

АНФ (hep-2) 1:160. Цитоплазматический тип.
Боль чувствуется здорово так. Иногда просыпаюсь из-за нее ночами.

наводит на мысль, что неплохо бы проверить на полимиозит, так как хоть и титр 1:160 АНФ небольшой и он может детектироваться и у 10% здоровых, но цитоплазматический тип свечения характерен, как раз, для полимиозита/дерматомиозита и артралгии и мышечные боли туда же.
Я бы поэтому на вашем месте ещё сдал бы тогда на КФК и анти-Jo-1, чтобы подтвердить/опровергнуть полимиозит.

Чтобы не перегружать читателя “простыней”, сегодня выложу только первый из трех подразделов по порогам резистентности Часть 3.3. Technical cut-offs.

Но опять же, хотя бы, согласно теории вероятностей, DTG с полностью рабочим 3ТС, в любом случае, будет надёжнее чем DTG + 3ТС + М184V/I, но при этом DTG + 3ТС + М184V/I, в свою очередь, надёжней, чем моно DTG.

Пользователь @Верхом-на-заезде написал в БАДы и ВИЧ:

ИИ разобрался!, а НИОТ ?

С НИОТ - тоже не нужно разносить. И с ННИОТ. И с ИП.

Пользователь @васьвась написал в ВИЧ и диабет:

Триглицериды входят в показатель общего холестерина. Как они могут быть выше общего?

В анализе на липидный профиль они (триглицериды - ТГ) входят туда лишь для косвенного определения холестерина, связанного с липопротеинами очень низкой плотности (ЛПОНП). Т.к. считается, что соотношение триглицеридов к холестерину внутри частиц ЛПОНП более-менее постоянно и равно в 2,2 к 1 миллимолях или 5 к 1 в миллиграммах.

Напрямую же, в условиях рутинной лабораторной практики без проблем можно определять лишь общий холестерин и холестерин, связанный с липопротеинами высокой плотности (ЛПВПХ).
Поэтому холестерин, связанный с ЛПНП определяют в итоге по эмпирической формуле:
ЛПНПХ = ОХ – ЛПВПХ – ТГ/2,2 (ммоль/л) или
ЛПНПХ = ОХ – ЛПВПХ – ТГ/5 (мг/дл)
А так как соотношение триглицеридов к холестерину внутри ЛПОНП среди липопротеинов ЛПНП, ЛПВП и ЛПОНП самое высокое

то при большой доле ЛПОНП среди вышеуказанных липопротеинов уровень триглицеридов вполне спокойно может быть больше общего холестерина.