@ilya-antipin Да, почитал енто дело. Получается, канадцы в этом исследовании сначала «забраковали» предыдущую модель строения матричной оболочки ВИЧ Альфадли и Барклиса, которые в 2007 и в 2009 годах в условиях in vitro при помощи кристаллографического анализа показали, что матричные белки ВИЧ с хвостами остатков миристиновой кислоты на плоской фосфолипидной мембране в растворе, во-первых, собираются в тримеры, а во-вторых, из этих тримеров образуют правильные шестиугольники (все стороны равны и углы по 120 градусов).
Точнее, про тримеры канадцы оставили, а вот то, что сфера матрикса может быть образована правильными шестиугольниками забраковали. Забраковали на основе формулы Эйлера и здравого смысла, который подсказывает, что любая вершина многогранника, образованная какими-либо плоскими фигурами, на плоскости должна иметь сумму углов в данной вершине меньше 360 градусов (в нашем случае 3 правильных шестиугольника на плоскости в точке их соединения образуют 3 угла по 120 градусов, что равняется 360 градусам и, следовательно, это невозможно).
На картинках ниже это видно, что при придании сферической формы тримеры в составе шестиугольников при следовании от экватора к полюсам (направление «сжатия» сферы показано стрелками) наезжают друг на друга и, тем самым, теряется правильная форма шестиугольников ближе к полюсам, вплоть до сильного перекрытия тримерами друг друга.


Также канадцы использовали полученное Альфадли значение 9,02 нм, которое равняется расстоянию на плоскости между центрами масс определенных тримеров в шестиугольнике и использовали это расстояние для расчета расстояния между соседними тримерами и получили 5,21нм, затем вывели формулу для корректировки этого расстояния при переносе на сферическую поверхность в зависимости от радиуса данной сферы матричной оболочки ВИЧ (колеблется где-то от 62,5 до 72,5 нм). Затем с использованием математической модели (использование матрицы вращения и компьютерных программ) вывели определенную решетку/структуру расположения тримеров в образованной ими же сфере. Она получилась в виде 6 долек/лепестков с центральными прямыми хребтами в каждой и на северном полюсе, например, плотная, а на южном – неплотная. А вдоль самих лепестков и между лепестками из тримеров расстояния между тримерами по сфере очень различаются, образуя в том числе большие пустоты.

И далее авторы на основе этой модели предположили механизм проникновения капсида и слияния матриксной оболочки с клеткой человека как раз южным полюсом с большой пустотой за счет размыкания лепестков (словно медуза).
Некоторые мысли:

1. Получается, из плоскостной структуры Альфадли из правильных шестиугольников саму идею шестиугольников канадцы посчитали некорректной (вполне обоснованно), а вот расстояния между образующими эти шестиугольники тримерами (5,21 нм, полученное на основании расстояния 9,02 нм) они посчитали корректным и на основании этого расстояния на плоскости выдвинули свою теоретическую гипотезу строения матриксной сферы в виде лепестков. Немного странно?
2. Н у и интуитивно, как-то не верится в такую структуру матричной сферы вируса с такими неравномерно распределенными пустотами между лепестками. А гликопротеины gp120 и gp41 тоже получается неравномерно распределены по шарику вируса? А слияние с лимфоцитами происходит только, если вирион прибьется/развернется/прокатится строго южным полюсом к лимфоциту? Как-то слишком умно для туповатого ВИЧ.

Пользователь @sandra написал в Полигон ТБО:

Если разнос часов 8-9 между приемом , это точно не будет перекреста ?

не будет

Чтобы не перегружать читателя “простыней”, сегодня выложу только первый из трех подразделов по порогам резистентности Часть 3.3. Technical cut-offs.

Часть №2. Экстремально высокая ВН при низком ИС

Участник @ilya-antipin написал в Учеными предложена новая модель формы вирусной оболочки ВИЧ-1:

нужно разобраться откуда получено расстояние

Расстояние получено отсюда: Alfadhli A, Barklis RL, Barklis E. HIV-1 matrix organizes as a hexamer of trimers on membranes containing phosphatidylinositol-(4,5)-bisphosphate. Virology. 2009;387(2):466–72

Судя по всему – это вот это расстояние:

Которое авторы нынешнего исследования, судя по всему, проэкстраполировали в такое расстояние:

И на основании него вычислили расстояние между тримерами на плоскости равное 5,21нм:

Или на снимке Альфадли так:

Которое потом пересчитали с плоскости на сферу, выразив его через радиус матриксной сферы:

По всему этому то как раз вопросов нет, здесь все четко (чистые математика и кристаллография). А вот вопрос, почему нынешние исследователи гексагональную структуру, полученную на снимке на плоской фосфолипидной мембране (Альфадли в 2009г), забраковали, но расстояние между тримерами, образующими данные «забракованные» гексагоны/шестиугольники, использовать в своей работе посчитали возможным:

Т.е. такое ощущение, что для того чтобы написать работу (ведь хочется) какие-то исходные данные все же нужны, (а они по этой теме были только в работе Альфадли 2009 года) поэтому примем, что расстояние (равно как и положение друг относительно друга) между тримерами в некорректной гексагональной структуре сферы Альфадли будет корректным и на основании его (5,21nm) предложим другую структуру.)) Л – логика.

И еще один любопытный момент в данной работе. Авторы утверждают, что при обработке в математической модели диаметров сфер вириона в диапазоне от 134 до 135 нм получилось, что в диапазоне диаметров от 134,18нм до 134,78нм количество тримеров матриксного белка в сфере было во всех случаях одинаково и равно 2724 шт:

Т.е. количество тримеров в зависимости от диаметра вириона изменяется волнообразно сериями. Стало быть, при изменении диаметра сферы в определенном интервале увеличение диаметра происходит (в данной модели сферы авторов работы) не за счет увеличения количества тримеров, а за счет увеличения промежутков/пространств между 6-ю лепестками.
Тоже выглядит как-то странно.
Т.е. они хотят сказать, что и масса матрикса у вирионов с диаметром 134,18нм и у вирионов с диаметром 134,78нм будет одинаковой.

Пользователь @васьвась написал в Призыв и ВИЧ:

А почему нельзя призывать ВИЧ-инфицированных?

Может, наши военные теоретики исходили из следующего предположения:
в военно-полевом госпитале оперируют тяжелораненого и ему срочно нужна донорская кровь, а рядом в палатке в обмороке лежит легкораненый с ВИЧ с подходящей группой крови на рукаве и от него берут донорскую кровь и переливают тяжелораненому вместе с ВИЧ.

Участник @васьвась написал в Переход с TDF на TAF сопровождается повышением уровня холестерина:

TAF оказался ничем не лучше “старого Тенофовира” в плане вреда для почек и костей

Следует также отметить, что, согласно данному исследованию, среди cхем с бустером в составе (RTV или COBI) TDF все же вызывал большие, чем TAF риски прекращения терапии из-за проблем с почками.
Давайте разберем почему:
TAF и TDF с бустером.

Участник @ilya-antipin написал в Системная красная волчанка (СКВ):

прям рассуждения вслух и вопрос сюда

Можно мне тоже немного порассуждать вслух, Илья Игоревич.
Допустим, я молодой врач в небольшом городке, только что окончивший институт и толком там не учившийся (двоечник).
И вот ко мне приходит на прием пациентка с результатами анализов и жалобами выше для постановки, либо исключения диагноза СКВ (больше ей идти в городке не к кому).
Может ли тогда иметь место быть такая логика с моей стороны:

1. Где-то в душе, я догадываюсь, что раз из иммунологических критериев такие два высокоспецифических для СКВ показателя, как антитела anti-Sm и anti-dsDNA обнаружены, а также из клинических критериев присутствуют жалобы на боли в суставах и алопецию, то, скорее всего, это СКВ.
2. Далее, беру таблицу, данную Вами выше, и вижу, что для «железной» постановки диагноза СКВ мне надо набрать сумму баллов ≥10 и, что, минимум, 1 критерий должен быть из клинических. Таким образом, я беру высокоспецифические иммунологические критерии anti-Sm и anti-dsDNA стоимостью в 6 баллов и добавляю туда клинические критерии – нерубцовую алопецию (2 балла) и воспаление ≥2 суставов (6 баллов) и, вроде бы, выхожу на СКВ.
3. Но, т.к. я понимаю, что знаний и опыта у меня маловато для определения по жалобам и визуальному осмотру воспаления суставов и алопеции, характерной для СКВ, а моральная ответственность за ошибочную постановку диагноза высока, то я хочу по максимуму переложить ответственность со своей субъективной оценки на инструментальную.
4. Стало быть, я понимаю, что алопецию, характерную для СКВ, мне не определить, а вот «страдающие» суставы можно направить на УЗИ, МРТ, КТ, рентген и пр. для диагностики воспаления (+ возможные 6 баллов).
5. Но т.к. я пока неуверенный в себе «двоечник», то для перестраховки и максимального перекрытия своей совести лабораторными анализами еще направляю пациентку на анализ на антифосфолипидные/антикардиолипиновые антитела (+ возможные 2 балла) и на определение концентрации белков С3 и С4 (+ возможные 3 – 4 балла).

Участник @just_one написал в Биологи впервые отследили процесс проникновения ВИЧ в клетки человека:

Так а куда белки из ядра деваются от распавшегося капсида? Я так понимаю, через мембрану ядра не каждая молекула пролезет.

Загуглил слегка. Я так понял, в ядре есть некие экспортные сигнальные белки, которые после того как капсид ВИЧ распался, способствуют выводу из ядра через ядерные поры структурных компонентов капсида - пентамеров р24, возможно, за счёт активного транспорта (если эти пентамеры недостаточно малы для пассивного транспорта), а уже затем в цитоплазме метятся убиквитином и разрезаются в протеасоме клеточными протеазами до цепочек из нескольких аминокислот. А вот импорт не совсем маленького капсида ВИЧ в ядро, похоже, по-любому осуществляется за счёт активного (с затратами энергии) транспорта через поры ядра с привлечением клеточных факторов хозяина.

Участник @ilya-antipin написал в Дженерик Долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:
по поводу значения концентрации раствора сравнения – тут поспорил бы, на глаз отличия не могут тут дать разлета и в 1 мг.
Возможно, Илья Игоревич. Однако распределение dtg внутри таблетки может быть не совсем равномерным (особенно у Хетгры). А помол таблетки в ступке вручную перед забором навески меняет равномерность распределения dtg не радикально (в отличие от “озвученного” раствора, например). При этом навеска, взятая из ступки, у Тивикая и Наивекса составляет 28,2% от массы таблетки, а у Хетгры - всего 12,8%.

Пользователь @willi написал в Химические формулы препаратов:

@gremlin вы же химик вроде

не совсем, ну и давно это было…

почему же все таки таблетка xapavir(natco) дженерик, меньше по размеру, чем таблетка тивикай оригинал

разная композиция вспомогательных и пленкообразующих веществ при неизменной массе действующего вещества на таблетку.

Участник @васьвась написал в ВИЧ и психическое здоровье:

Обнаружен новый механизм действия антидепрессантов.

Мне лично, понравился материал, особенно в первоисточнике. Спасибо. Всех сильней, как всегда, заинтересовал предложенный учеными механизм взаимодействий между белком BDNF, рецептором TRKB, холестерином (CHOL) и антидепрессантами АД (например, флуоксетин FLX), положительно влияющий на внутринейронную TRKB-опосредованную сигнализацию. А также отметил для себя предпосылки, которые привели ученых к идее этого исследования.
Ниже, во вложении постарался расписать данные интересные предпосылки и механизм.
BDNF-TRKB-CHOL-PLC-FLX

Тут посетила голову несколько шальная мысль - интересно, а что будет, если, например, в качестве потенциальной вакцины использовать плановые инъекции лабораторного ВИЧ с дефектными интегразой и протеазой? Или же инъекции обычного дикого штамма ВИЧ, но людям на ПрЕПе из ИИ и ИП (более опасный вариант, но более дешевый)?
Т.е. на протяжении определённых периодов времени давать вирусу возможность проходить все стадии репликационного цикла до интеграции в геном клетки (вход, обр. тр-ция, раздевание, вход вирусной ДНК в ядро и хорош). Вызовет ли это более глубокий иммунный ответ организма и даст ли это более разнообразную и бОльшую выработку специфичных антител к ВИЧ, защитных клеточных факторов хозяина (типа APOBEC3G), или выработается ещё какой иной механизм защиты, чем при стандартных инъекциях вирусных антигенов в виде белков ВИЧ?
Или же все же основной иммунный раздражитель это лишь оболочковые белки?
Конечно, при таких инъекциях непонятно, что будет с потерей СD4+T-лимфоцитов происходить из-за их гибели в результате накопления в клетках кучи неинтегрированных обратных транскриптов.
Но, с другой стороны, ведь это временное явление и, возможно, положительные реакции организма и специфическая стимуляция Т-киллеров все же по итогу перевесят временную потерю СD4?

@ilya-antipin

Участник @ilya-antipin написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:

вот только однородность изучается немного не так

Согласен. Глянул General Chapter 905 USP. Считается через стандартное отклонение выборки от заявленного/номинального содержания.

Участник @ilya-antipin написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:

но я понял вашу мысль…

Спасибо.
Участник @ilya-antipin написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:

не могу согласиться, что тут стоило бы серьезно закладываться на этот сценарий.

Участник @gremlin написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:

Не буду спорить, что вероятность такого расклада невелика

Участник @ilya-antipin написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:

Будь там хотя бы 43-45 мг, я бы сказал, что скорее проблем нет или их можно игнорировать, но там поменьше заметно.

В принципе я и не претендовал на то, что у Хетгры нормальные показатели качества, т.к. понятно, что даже при самом оптимистичном сценарии распределения вещества при исходных полученных 38,8мг dtg до 45мг dtg мы бы не вытянули.
Просто, на мой взгляд, более объективно было бы брать изначально для анализа все 3 образца сравнения максимально близкими по массе dtg (исходя из предположения, что в каждой таблетке его по 50мг) к стандартному образцу чистого dtg (8,3мг).
Вот тогда бы точно ни один комар/индус носа бы не подточил.

Участник @миша40лет написал в Межлекарственные взаимодействия, совместимость препаратов:

Вопрос по карбамазепину по прежнему актуален. И по Мидокалму тоже. Терапия Дол - лам.

А по карбамазепину в чем вопрос заключается? Ведь и в Ливерпуле и в инструкции на DTG написано, что из-за индукции карбамазепином CYP3A4 экспозиция DTG почти вдвое уменьшается (при совместном применении 300мг дважды в день карбампзепина и DTG-содержащей АРВТ в дозе 50мг) и, следовательно, рекомендуется при совместном применении вдвое увеличить дозу DTG (2х50мг с разносом в 12 часов).
А Толперизон (Мидокалм) метаболизируется, в основном, с участием CYP2D6, CYP2C19 и CYP1A2. Т.е. с DTG не пересекается. Но, я так понял, что толперизон Европейское Медицинское Агентство в 2012 рекомендовало ограничить в применении и оставить только для снятия постинсультной спастичности. Т.к. риски возникновения реакций гиперчувствительности превышают возможные преимущества, в силу неопределенности его эффективности при других показаниях.

Пользователь @ilya-antipin написал в ВИЧ и диабет:

@роман слагаемое не может быть больше целого, повторить в нормальной лабе.

Слагаемое TG/2,2 ?
Да, вроде, бьется тут все по формуле Фридвальда в миллимолях:
LDLC = TC - HDLC - TG/2,2

Пользователь @васьвась написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

CRISPR-Cas9-

Может и у меня, эндогенный поработал? Чисто предположение.

Навряд ли). Т.к. если бы такой механизм существовал, то он бы резал все провирусы ВИЧ без разбора (лишь бы имели целевую последовательность нуклеотидов) и тогда такого закономерного распределения провирусов среди интактных/дефектных, в эухроматине/гетерохроматине бы не наблюдалось у ЭК.
Скорее все же у тебя, стандартный для ЭК качественный ответ ВИЧ-специфичных CD8+ T-клеток преобладает.

Хотя, лично мне, не совсем понятно по каким критериям министерство будет контролировать, хотя бы то же содержание лекарственного вещества в таблетке. Ведь в ГФ РФ 14изд. от 2018г (гос.фармакопея РФ) нет такой фарм. статьи, как определение содержания лек.в-ва в препарате (есть только однородность дозирования и то, ИМХО, слизанная с USP GC 905).
Вот, например, в ГФ СССР 11изд.1989года, действовавшей до 2008г, есть обе методики и по содержанию:
“Определение содержания лекарственных веществ в таблетках.
Подготавливают навеску растертых таблеток (не менее 20 шт.), для таблеток, покрытых оболочкой, испытания проводят из определенного числа таблеток, указанного в частных статьях. Отклонения в содержании лекарственных веществ должны составлять при дозировке лекарственных веществ до 0,001 г ±15%; от 0,001 до 0,01 ±10%; от 0,01 до 0,1 ±7,5%; от 0,1 и более 2 ±5%, если нет других указаний в частных статьях.”
и по однородности:
“Испытание однородности дозирования.
Проводят для таблеток без оболочки с содержанием 0,05 г и менее лекарственного вещества и для таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием лекарственного вещества 0,01 г и менее. От серии, подлежащей испытанию, отбирают пробу таблеток в количестве 30 шт. В каждой из 10 таблеток определяют содержание лекарственного вещества. Содержание лекарственного вещества в одной таблетке может отклоняться не более чем на ± 15% от среднего содержания и ни в одной таблетке не должно превышать ±25%. Если из 10 испытанных таблеток 2 таблетки имеют отклонения содержания лекарственного вещества более чем на ±15% от среднего, определяют содержание лекарственного вещества в каждой из оставшихся 20 таблеток. Отклонение в содержании лекарственного вещества ни в одной из 20 таблеток не должно превышать более чем ±15% от среднего.”
Все четко и по делу было.
А сейчас…как контролировать содержание лек. в-ва, например? По международной фармакопее, как страны 3-го мира, у которых нет своей фармакопеи?

Пользователь @zozulyalari написал в Межлекарственные взаимодействия, совместимость препаратов:

Где-то здесь читала что калий и магний плохо с ралтегравир.

Кальций, не калий.

Калий и натрий - норм., они не способны образовывать хелатные комплексы.

Пользователь @root написал в Артриты и артрозы:

соэ, рф, аццп

вот эти анализы и ещё СРБ самые информативные для диагностики ревматоидного артрита (РА).
И у вас они, судя по всему, в порядке:

Ревматолог сказала, что это серонегативный ревматоидный артрит.

Особенно большую прогностическую ценность для РА несут анализы на АЦЦП и РФ.
А т.к. у вас они оба отрицательные, то, зная их чувствительность и специфичность, можно грубо прикинуть приблизительную вероятность того, что:
а) у вас есть РА;
б) у вас нет РА;
в) соотношение этих вероятностей.

Рассмотрим вариант а). Предположим, что у вас есть РА и оба анализа при этом отрицательные. Тогда, зная, что чувствительность анализа на РФ приблизительно равна 80%, то после его отрицательной сдачи можно ожидать, что вероятность «ложноотрицательного» результата будет равна 20% (100%-80%), а затем после сдачи анализа ещё и на АЦЦП (чувствительность около 70%) вероятность «ложноотрицательного» результата составит уже 6% (20%х(1-0,7)=6%).
Теперь рассмотрим вариант б). Предположим, что у вас нет РА и оба результата анализа отрицательные. Тогда, зная, что специфичность анализа на РФ равна приблизительно 70%, а специфичность анализа на АЦЦП приблизительно равна 90%, то вероятность «истинноотрицательного» анализа будет у вас равняться 90% (то есть здесь берём более специфичный из 2-х анализов).
Таким образом по итогам 2-х данных отрицательных анализов, получается, что вероятность «ложноотрицательного» анализа на РА будет равна 6%, а вероятность «истинноотрицательного» анализа будет равна 90%.
То есть коэффициент вероятностей отрицательных результатов теста здесь будет равен 6/90=0,07 (отношение вероятности получить ложноотрицательный результат к вероятности получить истинноотрицательный результат).
То есть шансы получить «ложноотрицательный» результат по итогам этих 2-х отрицательных тестов будут в 15 раз меньше, чем получить «истинноотрицательный» результат (то есть 1 к 15).
И это при том, что мы здесь не учитываем предтестовую вероятность наличия РА (а она в популяции равна всего-то около 1%).
Однако при этом мы тут считаем, что клиническая картина говорит в пользу РА. Но даже и при этом вот ниже диаграмма, которая также иллюстрирует низкую вероятность (менее 10%) развития/обнаружения РА с течением времени даже при постоянном фоне/присутствии артралгии у пациентов с перманентно отрицательными результатами обоих тестов на РФ и АЦЦП (самая нижняя кривая на диаграмме):