Участник @элиза написал в Антиретровирусные препараты: 1987-2018:

Начался язвенный колит, проблемы с сердцем, легкими, тиреотоксикоз.

А со скольки клеток начинали терапию?

@ilya-antipin, заранее извиняюсь за врожденное занудство и если не так Вас понял.
Я все же несколько по-другому понял обновление этого раздела американского гайда.

соль в том, что опасаться двойной схемы не стоит. Это и пытаются донести. Т.е. само по себе наличие мутаций не требует тройной или 3+ схемы (как смотрели на это ранее), при условии, что один препарат с хорошим барьером (ИП современный или ИИ)

По-моему, этой фразой:

A new ARV regimen can include two fully active drugs if at least one has a high resistance barrier

авторы пытаются донести, что режим может включать, именно, 2 полностью активных препарата, а не, предпочтительно 3, как было в старом гайде:

A new regimen should include at least two, and preferably three, fully active agents

Т.е. в новом гайде необходимость применения по меньшей мере 2-х полностью активных препаратов (один из которых с высоким барьером к резистентности) обозначена, а вот про достаточность их (двух) применения, все же, явно не сказано.
Далее по тексту обновленного гайда, например:

If one of these drugs is fully active, they can be combined with two NRTIs if at least one is also fully active.

Вот здесь уже видно, что и необходимость и достаточность авторами уже обозначена (т.к. именно «can be combined», а не «can include»).

И еще далее по тексту:

Alternatively, if both the second-generation INSTI and boosted PI are fully active, they can be used in combination and be highly effective in those with virologic failure, without NRTIs.

Здесь, во втором варианте развития событий тоже уже четко обозначена необходимость и достаточность.

Ну и далее по тексту 3-ий вариант развития событий:

If no fully active drug with a high resistance barrier is available, then every effort should be made to include three fully active drugs in the regimen

Здесь, опять же, указана необходимость, но не достаточность применения лишь 3-х полностью активных препаратов без других полностью или частично активных препаратов (хотя, могли бы и ограничиться тремя полностью активными).

Участник @ilya-antipin написал в Смена схемы и резистентность после смены АРВТ:

Более того, если у нас выбито все более или менее, и вариантов мало, почему-то, то двойная схема, компоненты которой более или менее активны, лучше, чем добавление к ней третьего компонента, без особой надежды на подавление, т.к. вышебет и его.

In general, adding a single ARV drug to a virologically failing regimen is not recommended, because this would rarely result in full viral suppression and, therefore, may risk the development of resistance to all drugs in the regimen (BII).

Илья Игоревич, здесь, все же, на мой взгляд, речь идет о том, что при вирусологической неудаче на определенном режиме (не именно на «двойной схеме» и не именно «компоненты которой более или менее активны»), к нему нельзя добавлять еще один препарат, т.к. логично, что его тоже вскоре ушатает.

Т.е. эта фраза из обновленного американского гайда не равна фразе, что:

двойная схема, компоненты которой более или менее активны, лучше, чем добавление к ней третьего компонента

P.S. хотя, исходя из здравого смысла, применение лишь двух полностью активных АРВ препаратов (один из которых имеет высокий барьер к возникновению резистентности) у пациента с предыдущей вирусологической неудачей - физически полностью идентично применению двойной схемы (например, Довато) у наивного пациента без первичных мутаций к компонентам Довато.
Т.е. обновленный гайд, как-то, не конкретизировал данный аспект, возможно, умышленно в целях юридической перестраховки.

Илья Игоревич, с Днем Рождения! Свершения всего задуманного Вам и наслаждения от жизни, от семьи, от друзей, близких, ну и от себя, каждый день!

Добрый вечер! Оставлю здесь материал, который родился на основе диалога с одним из форумчан (@Sverdlovchanin) по поводу вот этой российской адаптации с вот этого эйдсмаповского отчета вот этого французского исследования

Часть №2. Экстремально высокая ВН при низком ИС

Участник @ilya-antipin написал в Кожные проявления на фоне ВИЧ:

@mari88 менее 30 это что? Что там во второй колонке?

Похоже, клиренс креатинина

Участник @ilya-antipin написал в Пользователь Васьвась покинул здание:

Да, пользователь забанен навсегда.

Жаль, что все так получилось, спонтанно и одновременно буднично как-то. Я думал, что за длительное время совместной деятельности все притерлись друг к другу и приняли особенности друг друга.
Лично мне, очень нравился ваш тандем!
И было видно, что @Васьвась Вас очень уважает.

Участник @ilya-antipin написал в Влияние показателей ВН и ИС на определении стадии ВИЧ+:

Вопрос интересный, с ходу ничего интересного не находится, но я думаю, что отгадка тут в лимфоидной ткане спряталась. Если у нас условный динамический ноль в периферической крови, то, что творится в лимфоидной ткани?

Там на единицу объема (миллилитр) не будет, конечно, динамического ноля. Но что будет и там и там на единицу лимфоцитов и как это поможет нам объяснить гигантскую ВН при минимальном ИС?
Ниже накидал по этому поводу Часть №1, где порассуждал на эту тему через стандартную математическую модель вирусной динамики.
Часть №1. Вирусная динамика в плазме и во всем организме.
В Части же №2 я порассуждал на тему, как может разделение компартаментов на плазму и лимфоидные органы и ткани объяснить большую ВН при малом ИС в стадии СПИД (почти готова, осталось только оформить и вставить в нее графический материал).
P.S. немного отредактировал Часть №1 [добавил источники по длительности жизни здоровых Т-клеток и исправил описку в формуле по расчету нового ИС при изменении скорости продукции здоровых Т-клеток (a02=10 вместо 9 и T02=1000 вместо 900 конечно же)].

Участник @васьвась написал в Влияние показателей ВН и ИС на определении стадии ВИЧ+:

@gremlin , ты считаешь вирионы плазмы. Как насчет других жидкостей, резервуаров? В иммунограмме считают СД4-лимфоциты. Но клеток с этим рецептором разных хватает. Соответственно и ВИЧ живет в разных.

Я тоже об этом подумал перед тем, как считать вирионы и CD4-T-клетки плазмы. Но это все в итоге особо не повлияет на расчет и мою версию выше.
1.) По поводу иных инфицированных клеток. Другими, нежели инфицированные CD4-T-лимфоциты, клетками я сходу пренебрег. Ибо их доля в персистенции ВИЧ менее 1%. И влияние их мало. Поэтому объяснить их персистенцией скачок ВН до миллионных нагрузок не получится.

2.) По поводу других источников виремии нежели плазма (резервуаров ВИЧ). Да, действительно доля Т-лимфоцитов в лимфоидных органах составляет около 98% от всех циркулирующих в организме лимфоцитов, а доля Т-лимфоцитов, находящихся в каждый момент времени в плазме – около 2%.

Но для нашего расчета ВН это не играет никакой роли.
Допустим, возьмем для удобства и наглядности упрощенную модель «лимф. узел – плазма крови», которая состоит только из одного лимфатического узла и трубопровода плазмы. Пусть 98 инфицированных Т-лимфоцитов кампактно находятся в данный момент времени в лимф. узле, а 2 Т-лимфоцита находятся в кровотоке (в плазме). Пусть для удобства расчета и наглядности объем циркулирующей плазмы составляет 1 мл. И пусть каждый лимфоцит каждые 30 минут выпускает по 4 вириона, а средний срок их жизни соответствует реальному и равен 30 минутам.

Таким образом, каждый лимфоцит в каждый период времени будут окружать по 4 выпущенных им вириона. Хоть в плазме (в более отдаленном друг от друга виде), хоть в лимфатическом узле (в более прижатом друг к другу виде). И при обмене (рециркуляции) Т-лимфоцитами между плазмой и лимф. узлом выходить из плазмы и входить в плазму каждый новый Т-лимфоцит все равно будет окруженный 4-я вирионами.
Допустим, у нас установилась такая скорость рециркуляции Т-лимфоцитов, при которой в плазму выходят и находятся там в каждый момент времени по 2 Т-лимфоцита. Выходят они из тесного лимф. узла в просторную плазму каждый с соответствующим соотношением вирионов и себя, т.е. с 4-мя вирионами. И получается, что в 1 мл плазмы у нас находятся 8 вирионов, а зная, количество продуцируемых клеткой в течение клиренса вирионов (4 вириона) мы можем поделить их на 4 и получить 2 Т-лимфоцита в мл. А если скорость рециркуляции уменьшается в 2 раза, то следовательно, вирионов вынесется в плазму пропорционально 1 Т-лимфоциту и ВН составит 4 копии/мл в нашем случае. И так далее.
Т.е., по итогу, резервуары инфицированных Т-лимфоцитов (лимф. узлы, например) на ВН в плазме влиять не будут.

P.S. единственное, что тут можно, конечно, представить, это то, что в резервуарах, допустим, вирионы не разрушаются за 30 минут (а в плазме разрушаются) и за счет этого происходит некое соответствующее этому накопление ВН и в плазме. Но, по сути, это будет та же моя версия выше с увеличенным клиренсом вирионов.

Участник @ilya-antipin написал в Влияние показателей ВН и ИС на определении стадии ВИЧ+:

а если у нас нагрузка миллиард при 2 клетках, как тут?

Ну тогда, если применить мою теорию выше, то при средней производительности инфицированной CD4-T-клетки в 10 000 вирионов в сутки и при ИС пациентки в 2 кл/мкл (пусть все CD4-T-клетки инфицированы) получится, что 10 000 копий/кл (в сутки) × 2 000 кл/мл × 50 суток = 1 млрд копий/мл. Т.е., чтобы выйти на такую ВН (1 млрд копий/мл) при таком ИС (2 кл/мкл) – средняя продолжительность жизни вирионов должна составлять около 50 суток. Многовато, конечно…
Но…. Но, в отчете по Вашей ссылке по данной уникальной «ультравиремичной» пациентке, как я понял, речь шла о применении ей в течение длительных периодов времени иммуносупрессанта преднизолона. И именно это, с большой долей вероятности, явилось причиной такой экстремально высокой ВН.
И у авторов отчета, я так понял, возникло 3 основных версии по данному поводу (на основании исследований прошлых лет):

1. ингибирование функции цитотоксических Т-лимфоцитов;
2. лечение преднизолоном увеличивает репликацию вируса через элементы ответа в геноме (определенные участки генома), чувствительные к сигнальному пути, вызванному воздействием глюкокортикоидов на соответствующие клеточные рецепторы;
3. преднизолон может оказывать литическое воздействие на лимфоциты, высвобождая больше реплицирующегося вируса в кровоток (вот тут не совсем понял – ведь литическое воздействие на лимфоциты – это воздействие, вызывающее апоптоз лимфоцитов?)

Таким образом, из данного отчета в наш обычный «непреднизолоновый» случай скачка ВН из стационарного состояния в стадии СПИД при околонулевом ИС можно было бы взять дополнительную версию об увеличении вирусной производительности инфицированных CD4-T-лимфоцитов. Тогда большую ВН при малых клетках можно было бы объяснить этим.
Но, как объяснить, то что в стационарном предскачковом состоянии производительность инфицированных клеток была одной, а потом резко стала намного большей? Ведь преднизолона мы не принимали.
А с ингибированием цитотоксических функций CD8-лимфоцитов (опять же у нас к тому же нет преднизолона) в нашем случае с низким ИС эта версия тоже не особо подходит, т.к. увеличение жизни продуктивно-инфицированной CD4-T-клетки при ингибировании убийства CD8-клеткой нам особо ничего не даст, т.к. здоровых клеток у нас совсем мало и, следовательно, защищать их от инфицированных особо незачем. Да и по условию задачи, количество CD4-T-клеток у нас от стационарного состояния до скачка ВН неизменно (неизменно мало), а значит, CD8-клетки не особо их и уничтожают в нашем случае.

Участник @ilya-antipin написал в Влияние показателей ВН и ИС на определении стадии ВИЧ+:

Там, правда, путаница с единицами измерения, литр с микролитом путается нефиг нафиг

Ага. И микролитры (мм3) с миллилитрами (см3) нефиг нафиг путают.

@Ilya-Antipin, как считаете, за счет чего при низких CD4-Т-клетках (допустим, 0 кл/мкл) на «предсмертной» стадии СПИДа после относительно стабильной и небольшой ВН в ходе хронического течения ВИЧ-инфекции вдруг резко взмывает вверх ВН (например до миллиона копий/мл)?
Ведь CD4-Т-клеток, в том числе продуцирующих ВИЧ, совсем мало у данного пациента. Откуда тогда берутся источники для генерации такой армады вирионов?
Я так подозреваю, что причина в иммунном ответе?
Изложу свою версию.
Допустим, пациент вплотную подошел к той стадии СПИД, когда вот-вот произойдет скачок ВН.
Допустим, имеем ВН, установившуюся в стадии хронической ВИЧ-инфекции в 5000 копий/мл.
Допустим также, что имеем ИС, установившийся к стадии СПИД, равный 0 кл/мкл.
Кроме того, мы знаем, что, в среднем, одна активированная продуктивно-инфицированная клетка выдает по 10 000 вирионов за свою недолгую жизнь.
Жизнь же такой клетки длится, в среднем, 1 день.
Также мы знаем, что, в среднем, срок жизни одного вириона равен 30 минутам (клиренс вириона).
Таким образом, в стационарном состоянии при течении хронической ВИЧ-инфекции с нашими исходными данными получается следующая картина:
т.к. установившаяся ВН равна 5000 копий/мл, то это значит, что в каждый момент времени в миллилитре плазмы находится 5000 вирионов. Значит, нам надо понять какое количество продуктивно-инфицированных активированных CD4-Т-клеток способны производить такое количество вирионов. Остальными (долгоживущими) клетками, продуцирующими вирионы, в связи с их малой долей пренебрежем.
Для удобства расчета представим, что вирионы производятся инфицированной CD4-Т-клеткой не ежеминутно, а порциями раз в 30 минут. Значит, учитывая время жизни инфицированной активированной клетки в 24 часа, а также клиренс вирионов в 30 минут, получим 24х60 = 1 440минут в сутках. 1 440минут/30минут = 48 порций вирионов за период жизни активированной клетки. Округлим для удобства расчета до 50 порций в сутки.
Значит, при средней производительности инф. акт. CD4-Т-клетки в 10 000 копий за свою жизнь (сутки), получим 10 000копий/50порций = 200 вирионов на один выброс из одной CD4-T-клетки раз в 30 минут. Т.е., получается, что для того, чтобы ВН сохранялась постоянной и составляла 5 000 копий/мл в каждый момент времени, то в каждый момент времени необходимо присутствие (5 000копий/мл) / (200 копий/кл) = 25 функционирующих активированных продуктивно-инфицированных CD4-T-клеток в миллилитре плазмы.
Т.е. на момент, предшествующий скачку ВН при установившейся ВН = 5000 копий/мл (при этом ИС = 0 кл/мкл) получается, что для поддержания такой ВН в плазме – необходимо постоянное функционирование 25 активированных продуктивно-инфицированных CD4-T-клеток в миллилитре плазмы, что составляет 25кл/1000мкл = 0,025 инф.клеток/мкл(микролитр). Плюс к 25 инфицированным клеткам на миллилитр, какая-то часть из них есть здоровых. Но, не настолько большая, чтобы в сумме с инфицированными превысить 0 кл/мкл (т.е. суммарно должно быть что-то близкое к 500 – 1000 CD4-Т-клеткам в миллилитре).
Теперь представим, что у нас на стадии СПИД при вышеперечисленных исходных данных происходит резкий скачок ВН до 1 000 000 копий/мл. За счет чего?
Попробуем, учитывая полученные результаты выше, представить какое количество активированных продуктивно-инфицированных CD4-T-клеток в миллилитре плазмы могут давать такую нагрузку в 1 000 000 копий/мл.
Получается, что (1 000 000 копий/мл) / (200 копий/кл) = 5 000 функционирующих активированных продуктивно-инфицированных CD4-T-клеток на миллилитр или 5 кл/мкл. Это только акт. пр.-инф. CD4-T-клеток, без учета здоровых. А т.к. такой скачок ВН происходит при суммарном ИС = 0 кл/мкл (т.е. не более 500 – 1000 кл/мл), то значит, такой скачок ВН при ИС = 0 кл/мкл (не более 1000кл/мкл) объяснить количеством необходимых для миллионной нагрузки инфицированных клеток в миллилитре (более 5 000 кл/мл) невозможно.
Вывод:
Значит, раз объяснить количеством клеток такой скачок ВН невозможно, остается предположить, что такая миллионная нагрузка достигается путем значительного увеличения времени клиренса вирионов (более 30 минут), что будет соответствовать накоплению высоких значений ВН. Т.е., допустим, вирионы будут жить дольше своих клеток-продуцентов и таким образом накапливаться до больших значений в плазме. А данный момент, в свою очередь, можно попытаться объяснить установлением к скачку ВН в стадии СПИД критически малого количества здоровых CD4-T-хелперов (их истощение). За счет чего они не взаимодействуют с В-клетками, а те не вырабатывают нейтрализующие и иные антитела и, следовательно, вирионы не разрушаются вовремя.
Т.е., по сути, происходит, чисто, оборот инфицированных клеток и вся деятельность иммунной системы направлена лишь на создание Т-хелперов-клиентов для заражения ВИЧ.
P.S. как вариант, к моменту скачка ВН в СПИДе еще возможен отбор таких штаммов ВИЧ, к эпитопам которых становятся нечувствительны все возможные антитела у пациента. Но это, ИМХО, менее вероятный сценарий.

Участник @ilya-antipin написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:

ууу… реплицирующая вакцина
Однако, тут второй вопрос возникает, а насколько надежен будет такой иммунитет? А если окажется, а вполне может быть, что окажется так, что эффективность низка

К сожалению, похоже, вынужден признать, что скорее всего так и будет.
На данный вывод навел недавний диалог с другим пользователем форума, где, в частности, были обсуждены случаи суперинфнкции ВИЧ.
А раз суперинфекция возможна, при том, что у суперинфицированных, по сути, в анамнезе (после заражения) была применена самая, что ни на есть, настоящая реплицирующая вакцина полного цикла и даже первое заражение со всем спектром выработавшихся антител не спасло от повторного заражения другим штаммом, то, значит, и реплицирующая вакцина, скорее всего, будет неэффективна.
P.S. единственное, что, может быть, регулярная вакцинация высокими титрами антигенов в плане выработки антител будет эффективней, чем единственное, да ещё если давнее заражение …

@васьвась, думаю, корректная биопсия зарешает.

Участник @васьвась написал в Токсичность АРВ-терапии:

Дерматолог предположил васкулит. Куда и как копать дальше - хз. Где бы нормального диагноста найти.

Ну, логично тогда сначала отсечь васкулит, а, следовательно, обратиться к грамотному ревматологу (найти бы еще такого).
Тот, скорее всего, направит на биопсию кожи сперва. Правда, ее должны взять грамотно и интерпретировать тоже грамотные и опытные специалисты. Я так понимаю, с аутоиммунными заболеваниями – это непросто. У меня, вот тоже, например, когда брал дерматолог биопсию кожи – так лаба мариновала, мариновала у себя образец и затем выдала результат: «скудный материал для исследования».
Так, если сходу, на первый взгляд, вполне может походить на что-то типа криоглобулинемии II, либо III типа, например. Сыпь на ногах, повышенный ревматоидный фактор, периферическая нейропатия, панкреатит, запуск под воздействием гепС. Правда, после излечения от гепС (если из-за него запуск криоглобулинемии был) данный тип васкулита должен, вроде, подвергаться ремиссии.
Короче, ИМХО, нужен грамотный ревматолог, чтоб отсечь васкулит сперва (хотя и дерматолог может ошибаться, заподозрив васкулит).

Участник @васьвась написал в Смена схемы и резистентность после смены АРВТ:

Боженька карает содомитов. Какие еще нужны доказательства Его существования?)

Ну, гетеросексуальная девушка тоже, теоретически, могла бы «вляпаться» в подобную историю. Но, конечно, частота именно анальных контактов была бы у неё поменее, чем у МСМ, скорее всего.)

Участник @parsek написал в Смена схемы и резистентность после смены АРВТ:

По второй ссылке. Мне понравился вывод в конце статьи.😉

Я думаю, по большей части, вследствие того, что вероятность встречи и последующих контактов неудачника на работающей схеме АРВТ с клиентом, находящимся в данный момент на идентичной, но выбитой схеме, с приличной ВН - крайне низка.
Кроме того, вследствие наличия АРВП в организме, также наличия хоть в каком-то количестве и хоть каких-то антител к ВИЧ у неудачника, а также, как правило, наличия пониженного ИРИ (т.е. клеток-мишеней ВИЧ (CD4) поменьше, а Т-цитотоксич.лимф. побольше) - желательно, для неудачника, для повышения вероятности заражения резистентными штаммами, практиковать с таким клиентом рецептивный анальный секс.

Участник @parsek написал в Смена схемы и резистентность после смены АРВТ:

Может трудности перевода. Я понял,что после неудачи на NVP, он клялся,что приверженность хорошая и никаких утех😋.

Про приверженность терапии и хорошую переносимость схемы клялся:

However, the HIV VL had risen to 14,900 copies/ml (Log10 4.2) despite good reported adherence and tolerance.

А вот на незащищенных утехах с мужчинами, как раз и вляпался:

Considering the history of repeated unprotected sex and co-infections with sexually transmitted infections together with the number of changes in non-resistance mutations HIV superinfection was suspected. This was confirmed by phylogenetic analysis.

Участник @васьвась написал в Смена схемы и резистентность после смены АРВТ:

Но на практике вероятность этого равняется 0,00000…1%.

В данном исследовании, например, 0,023% (по меньшей мере, один на когорту из 4425 пациентов). При этом, в эту вероятность уже входит также вероятность встречи с таким “уникальным” для неудачника партнером.

Участник @parsek написал в Смена схемы и резистентность после смены АРВТ:

@gremlin
Спасибо.
Но тут оба были наивные.
Вопрос то не в этом. Может ли человек находящийся на успешной АРВТ выхватить мутации после ПА от партнера/ши, у которого резистентный штамм вируса?

Я правильно понял Ваш вопрос.

Первый кейс в приведённом мной выше исследовании - не про наивного, а, как раз, про суперинфекцию резистентными к стартовой схеме штаммами ВИЧ после удачной терапии этой самой стартовой схемой (ABC/3TC/NVP). Затем, после успешного подавления ВН стартовой схемой (через 12 недель от старта) вследствие любовных приключений в течение 4-х недель он выхватил резистентный к своей схеме штамм (суперинфекция) и его нагрузка вновь выросла. Данная версия (суперинфекция) была выдвинута специалистами на основе филогенетического анализа. После изменения стартовой схемы, нагрузку удалось погасить.

А вот второй кейс - это действительно про наивного с минорными резистентными к стартовой схеме мутантами в архиве, полученными при первичном инфицировании.

Участник @васьвась написал в Смена схемы и резистентность после смены АРВТ:

Короче слишком много “если” должно совпасть.

Я думаю, вероятность встретить такого “уникального” партнера и затем многократно с ним “любиться” - будет существенно ниже, чем вероятность выхватить от него резистентность.

Участник @parsek написал в Смена схемы и резистентность после смены АРВТ:

И интересно,такие случаи были? Или это только разговоры.

Two cases of possible transmitted drug-resistant HIV: likely HIV superinfection and unmasking of pre-existing resistance