Двойной режим: долутегравир + ламивудин
-
@Ilya-Antipin , стоит ли париться насчет генотипирования перед переходом/стартом с двойного режима , учитывая это:
" В исследовании DOLULAM ultra-deep sequencing analysis провели исследование на наличие мутаций,ассоциированных с лекарственной устойчивостью (RAM) перед переходом на двойную схему (DTG + 3TC) в выборке из 27 пациентов. В самом же пилотном исследовании DOLULAM за год, а затем и за 2 не было обнаружено ни одной вирусологической неудачи. Во вложении ниже написал основное из наиболее интересного, на мой взгляд, по этому исследованию:
Критерии выборки данной французской группы:
i) наличие подавленной ВН на протяжении не менее последних 12 мес. (медиана составила 6,4 года);
ii) критерий супрессии ВН - менее 50 копий/мл;
iii) неизменный режим терапии последние 12 мес.63% мутаций M184V/I, на самом деле, там получили суммарно, используя следующие 4 видаанализов:
а) анализ РНК (соответственно в
плазме крови) из истории болезни (медиана последнего такого анализа у пациента
составила 7,9 года назад) был доступен у 18 из 27 пациентов (Сэнгер);
б) анализ ДНК (соответственно вмононуклеарных
клетках крови) из истории болезни (медиана последнего такого анализа у пациента
составила 3,4 года назад) был доступен у 14 из 27 пациентов (Сэнгер);
в) секвенирование ДНК
(определение последовательности нуклеотидов участка генома в мононуклеарных
клетках крови) также методом Сэнгера (классический устоявшийся метод, позволяющий
определять те варианты геномов с мутациями, доля которых, как правило, выше 20%
в популяции вируса, но не позволяющий определять их количество в популяции)
удалось провести у всех 27 пациентов при переходе на двойную;
г) исследование ДНК с
использованием секвенирования следующего поколения NGS (next-generation sequencing [современный метод
секвенирования ДНК, позволяющий определять количество мутантных вариантов в
популяции в количестве от 1% в популяции, т.е. включая минорные варианты
мутантов (содержание менее 20% в популяции)] удалось провести у 22 пациентов в
гене обратной транскриптазы (ОТ) и у 19 пациентов в гене интегразы при переходе
на двойную.
Небольшие ремарки:- анализ ДНК хорош тем, что он позволяет определить вирусы,
ушедшие в клеточный «архив» (в клеточные резервуары), но не детектируемые в
популяции в настоящий момент, либо определить варианты вируса при
неопределяемой ВН - Мутация ОТ M184V обозначает,
что произошла мутация в 184 кодоне (последовательность из трех нуклеотидов –
триплет) гена ОТ, кодирующем аминокислоту Метионин (М) которая привела к
изменению на кодон, кодирующий аминокислоту Валин (V); - Мутация ОТ M184I обозначает, что произошла мутация в 184 кодоне гена ОТ,
кодирующем аминокислоту Метионин (М), которая привела к изменению на кодон,
кодирующий аминокислоту Изолейцин (I).
Выпишу некоторые интересные, на мойвзгляд, результаты исследования: -
При анализе РНК (самом раннем из истории болезни– в том числе на этапе вирусологической неудачи в прошлом) в 184 кодоне (ген
ОТ) у всех 8 из 18 доступных для анализа пациентов была зафиксирована мутация M184V (а не M184I);
2) При анализе ДНК из истории болезни в 184 кодонебыло зафиксировано 2 мутации M184Iи одна M184V из 14доступных для анализа пациентов (при чем ни одной из 8
мутаций M184V, полученных при анализе РНК
среди этих трех не было);
3) При анализе ДНК при переходе на двойную схему пометоду Сэнгера в 184 кодоне было зафиксировано 4 мутации M184Vи одна M184I (при чем 2 мутации M184Vиз 4-х совпали с анализом РНК, одна с
анализом ДНК и еще одна у пациента без данных из истории болезни по обоим
анализам, а одна мутация M184I совпала с анализом ДНК из
истории болезни)
4) При анализе ДНК методом NGS при переходе на двойную схему в 184 кодоне удалось зафиксировать3 мутации M184V и 9 мутаций M184I, из них 3 M184V + M184I, среди 3-х M184V2 варианта были мажорными/основными
(64% и 34,8% содержание мутанта M184V против
дикого штамма M184), а
один вариант минорный (15,2% содержание данного мутанта), среди 9 мутаций M184I 2 варианта мажорных (99% и 22,1%) и 7
минорных (менее 20%). 5 вариантов было вновь выявленных (ни один из 3-х
предыдущих Сэнгеров не показал (либо не было возможным измерить) мутации M184V/I, из них все 5 были минорными.
5) При анализе ДНК методом NGS при переходе на двойную схему в генеинтегразы удалось зафиксировать 6 мутаций (из них 4 минорных, 2 мажорных).
Интересные, на мойвзгляд, выводы из результатов исследования:-
Наличие мутаций M184V/I у лиц с подавленной ранее ВН при применении DTG + 3TC не приводилок вирусологической неудаче; -
Причем даже наличие в подавляющем большинствемутации M184I (у
одного из пациентов ее содержание составляло 99%) не приводило к неудаче.
Правда ув одном из 2-х случаев блипов (на 12 и 36 неделе, 52 и 66 копий/мл
соответственно) у одного из этих пациентов была мутация M184V в мажоре.
3) Действие п.1, скорее всего объясняется тем, что:
а) у лиц с уже подавленной нагрузкой само
количество лекарственно устойчивых мутантов M184V/I настолько
мало (особенно у миноров), что даже с учетом
100-кратной (M184I) и 200-кратной (M184V) резистентности к ламивудину его
запаса концентрации в организме при применении стандартной дозировки хватало,
чтобы гасить их активность;
б) низкий фитнес (репликационная
способность) данных мутантов;
низкая частота изменчивости данных мутантов
(из-за высокой точности медленной мутантной ОТ, как уже писал в предыдущем
посте).
4) Среди 18-и обследованных методом NGS у14 (78%) ,были зафиксированы мутации, вызванные белковым клеточным
ферментом-защитником APOBEC 3G (M184I, E138K, M230I).
5) APOBEC 3G – белок клетки человека, находящийся в цитоплазме и выполняющийфункцию фермента. Его основная функция распознать чужеродные РНК/ДНК за счет
нехарактерной последовательности их геномов, а затем предотвратить их
репликацию. Предотвращение репликации в случае ВИЧ достигается следующим
образом:
ü вначале APOBEC 3G (A3G) прикрепляется к РНК ВИЧ;
ü затем на этапе обратной транскрипции на минус-цепиДНК производит дезаминирование цитидина (С), превращая тем самым его в уридин (U) на большом количестве
участков минус-цепи ДНК;
ü затем происходит построение плюс-цепи ДНК, с комплементарным уридинуаденином (A);
ü затем происходит интеграция двухцепочечной ДНК вДНК клетки человека;
ü затем в результате репарации на минус-цепи ДНКуридин заменяется на тимидин;
ü затем происходит транскрипция РНК ВИЧ сминус-цепи ДНК, в результате которой вместо изначального гуанина (G) в РНК ВИЧ встает аденин (A);
в итоге происходит так называемая гипермутация ВИЧ, при которой многие G в РНК ВИЧ заменены на A и, следовательно, многиеаминокислоты в результате трансляции с РНК ВИЧ будут другими, а некоторые
вообще превратятся в стоп-кодоны, в результате чего либо произойдет остановка
трансляции, лтибо будут образовываться дефектные белки ВИЧ, не способные к
дальнейшей сборке вириона и выполнению своих функций (в случае ферментов ВИЧ:
ОТ, интегразы, протеазы). В редких случаях образуются мутанты, способные к
жизни, да еще и ставшие лекарственно устойчивыми (в тех кодонах, которые
ответственны за устойчивый мутантный вариант и в которых такое изменение
потенциально может быть достигнуто за счет замены G на A).
6) В данном исследовании, все геномы, где врезультате секвенирования были зафиксированы гипермутации (большое количество
замен G на A)
или имелся в составе хотя бы один стоп-кодон были признаны дефектными;
7) Все геномы, где присутствовали мутации M184I явились витоге дефектными. Т.е. мутация M184I явилась
своиего рода маркером дефектности генома.
8) Из 6 обнаруженных мутаций интегразы ни однасерьезно воздействовать в единственном числе на DTG, в принципе, не могла, так что они
не повлияли в итоге на вирусологический ответ пациентов в данном исследовании.
9) Выборка, конечно, не совсем большая (27участников), но достаточно показательная в итоге."(с)
Взято с другого форума. - анализ ДНК хорош тем, что он позволяет определить вирусы,
-
Участник @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:
@Ilya-Antipin , стоит ли париться насчет генотипирования перед переходом/стартом с двойного режима , учитывая это:
Вот более удобоваримый вариант для чтения:
0_1577869017675_DOLULAM NGS - копия.docx -
Участник @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:
Взято с другого форума.
@Gremlin , ты автором там был? Если выводы верны, то гайды , как обычно , тормозят со своими перестраховками.
-
Участник @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:
@Gremlin , ты автором там был?
Ага.
Просто выборка там небольшая была, вот что немного смущает. Ну и обязательное условие - подавленная ВН перед двойкой. А так… -
Участник @gremlin написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:
подавленная ВН перед двойкой.
С этим проблем нет. Ничего не мешает месяц-другой попить Тенофовир.
-
Как то недавно по глупости я решил забросить долутегравир и попробовать алувию в надежде что похудею - но как тут и был прав Илья- только сила воли и ограничения в еде помогут сбросить вес - по этому сегодня мне снова выдали долутегравир и я начал принимать двойной режим- это весьма радует тк тяжесть от алувии и тенофовира уже надоели - надеюсь cкоро полегчаетв ближайшие дни - а по крайне мере сегодня я чувствую себя лучше чем обычно - вот такая сегодня у меня вечеринка
-
@васьвась Тут идея в том что даже наличие мутаций в ламивудину не несут рисков провала двойной схемы? Но только если начинать с подавленной не менее года ВН? Или я неправильно уловила смысл?
-
Участник @лера написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:
что даже наличие мутаций в ламивудину не несут рисков провала двойной схемы?
Более того, некоторые мутации усиливают схему, как я понял. Да, с подавленой ВН.
-
что не говорите- но долутегравир сразу дал тревогу и скованность внутреннюю- которая была и в прошлый раз - но сейчас я знаю- как ее погасить лично мне
кстати интересно может ли это варьировать от производитя к производителю- у меня ауробиндо -
Добрый день! у меня все таки как и в прошлый заход на долутегравир - достаточно сильная тревога появляется - проявляется как скованность из нутри - тонус мышц - скованность головы - жжение кожи рук
что с этим можно делать?
я понимаю что ситуативно можно гидазепам - лирику
В прошлый раз помогал арипипразол 5 мг - но это мне кажется ту мач для такой ситуации - я имею в виду пушкой по воробьям пить нейролептик - но к гидазу и лирике толерантность будет рости и потом зависимость - да я могу попробовать месяц попить а потом посмотреть что и как
но может есть что то еще что может помочь???
АД пить не хочу- они не помогают абсолютно, даже в высоких дозировках -
Участник @илья1111 написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:
да я могу попробовать месяц попить а потом посмотреть что и как
Так и сделай. Других вариантов нет. Или адаптируешься или нет.
-
Участник @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:
Так и сделай. Других вариантов нет. Или адаптируешься или нет.
да понятно что придется гасить побочку - просто интересно может кто то имел такой опыт и знает секретный рецепт ее преодоления - хотя я конечно понимаю -что все препараты связанные с этим вопросом я знаю - и кроме того попробовал - конечно те которые адекватные по своим побочным …
-
Это сообщение удалено!
-
@ladymusik63
У меня пик тревоги четко днем приходит в районе обеда и часов до 5 если ничего не делать она и не пройдет - позавчера сначала пробовал гидазепам- потом лирику - и пару дней арипипразол и вот он лучше всего помогает но это же нейролептик … посмотрю если набор веса будет на нем - то буду гидазепам с лирикой чередовать, что бы не привыкнуть
отказываться от долутегравира теперь точно не буду тк остальное хуже - надо привыкнуть на сколько я понимаю - погасить тревогу чем то …)))) надеюсь она пройдет все такиискал кстати довато менеджмент на иностранных сайтах - но к сожалению ничего путного не нашел
-
@илья1111 Да,надо привыкнуть и чередовать,потом сами поймете как и когда лучше. А довато очень дорогой,купите лучше хорошей рыбки,вы же и так двойную пьете,зачем так неумеренно шиковать!
-
Участник @ladymusik63 написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:
@илья1111 Да,надо привыкнуть и чередовать,потом сами поймете как и когда лучше. А довато очень дорогой,купите лучше хорошей рыбки,вы же и так двойную пьете,зачем так неумеренно шиковать!
да я и не пытался шиковать - dovato anxiety management - это не к тому что я оригинал пью в этом смысла нет ни какого )))) долутегравир выдают в сц а ламивудин я сам покупаю, стоит он дешево даже смешно на сколько - хотя не всегда есть он в наличии, но на ближайший год вопрос решен с ним
а за рыбку отлично что напомнили я бы с удовольствием ))))
-
@илья1111 За все время приема (3 года) так окончательно и не адаптировалась - в сложных ситуациях феназепам или алпразолам. Вот и весь “секретный рецепт”
-
Участник @лера написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:
@илья1111 За все время приема (3 года) так окончательно и не адаптировалась - в сложных ситуациях феназепам или алпразолам. Вот и весь “секретный рецепт”
вот и я вчера лирики выпил и сразу полегчало - а сегодня выпил без еды дол и потом 2 часа ничего не ел и вроде пока полегче - но еще не вечер
да купил сегодня фолиевую кислоту и В6и12 - пропью еще их может поможет … -
@илья1111, у меня тоже бывает тревожность.
Но замечаю за собой, что если чем то занят (спорт или активная мозговая работа), то тревожности нет… наверное все мысли погружаются спорт и работу)) -
@mimi мытье посуды тоже помогает. Что угодно. У мозга плохо с многозадачностью. Одновременно тревожиться и что-то делать можно, но деятельность должна быть полностью автоматической, что-то, что вы делали тысячи часов о этого. Но, это не лечение. Это способ минимизировать симптомчик.
