Skip to content
  • Категории
  • Теги
Collapse
Форум hiv.plus
Пока вы нас поддерживаете – мы существуем.
  1. Форумы коммьюнити hiv.plus
  2. Вопросы терапии
  3. Выбор оптимальной схемы

Выбор оптимальной схемы

Запланировано Прикреплена Закрыта Перенесена Вопросы терапии
терапиясхемывн
968 Сообщения 94 Posters 69.8k Просмотры
  • Сначала старые
  • Сначала новые
  • По количеству голосов
Ответить
  • Ответить, создав новую тему
Авторизуйтесь, чтобы ответить
Эта тема была удалена. Только пользователи с правом управления темами могут её видеть.
  • GremlinG Не в сети
    GremlinG Не в сети
    Gremlin
    replied to Васьвась on отредактировано
    #495

    Участник @васьвась написал в Выбор оптимальной схемы:

    Чтобы ламивудину создать токсические концентрации в клетке, его нужно в 1000 раз больше.

    Ага. В статье в JAIDS о ламе об этом писалось. 25 лет 3ТС

    1. Концентрации 3ТС, вызывающие токсичность вклетках человека, требуются большие чем в 1000 раз по сравнению с концентрациями, эффективными против ВИЧ.
    2. Пространственная структура молекулы ламивудина является стереоизмером L-формы,
      а природные нуклеоз(т)иды являются стереоизомерами D-формы, следовательно ни о какой митохондриальной токсичности не может быть речи. (т.к. ДНК-полимераза клеток человека использует для полимеризации только D-формы нуклеотидов).
      @AA первоисточники по 1000 раз и стереоизомерам можете найти по ссылкам внутри статьи.
    Ilya AntipinI A 2 ответов Последний ответ
    0
  • Ilya AntipinI Не в сети
    Ilya AntipinI Не в сети
    Ilya Antipin Редактор
    replied to Gremlin on отредактировано Ilya Antipin
    #496

    @gremlin был интересный кейс, не помню, где я его читал, в какой-то статье начала 2000х, там речь шла о ВГВ и реакции на ламивудин у мужика в виде взрывного роста КК-ММ, что-то 2000+ МЕ на литр, и специфическая гистология с накоплением внутриклеточного жира и поражением митохондрий в мышцах. Просто вспомнилось. К чему это я… трифосфатные формы и гамма-полимераза мтДНК человека ключевые слова тут, точнее 5’-3’-экзонуклеаза.

    Feng JY, Johnson AA, Johnson KA, Anderson KS. Insights into the molecular mechanism of mitochondrial toxicity by AIDS drugs. J Biol Chem. 2001 Jun 29;276(26):23832-7. Epub 2001 Apr 27. PMID: 11328813. Вот это почитать можно.

    Но, да, потенциал митохондриальной токсичности очень низкий, т.е. не клинический и даже не субклинический, но не нулевой. А также, видимо, есть условия для усиления или же условия для формирования токсичности с неким иным механизмом. Возможно, например, это цепочка вроде истощения GSH → окислительный стресс → рост MDA, что можно уже пощупать (малоновый диальдегид, а не то, что кто-то мог подумать), но нужно дофига или же какие-то дефекты в каскадах.

    GremlinG 1 ответ Последний ответ
    0
  • A Не в сети
    A Не в сети
    AA
    replied to Gremlin on отредактировано
    #497

    @gremlin
    а нет ли информации о токсичности эмтрицитабина в сравнении с ламивудином?

    ВасьвасьВ Ilya AntipinI 2 ответов Последний ответ
    -1
  • ВасьвасьВ Не в сети
    ВасьвасьВ Не в сети
    Васьвась
    написал в отредактировано
    #498
    Это сообщение удалено!
    1 ответ Последний ответ
    0
  • ВасьвасьВ Не в сети
    ВасьвасьВ Не в сети
    Васьвась
    написал в отредактировано
    #499

    Участник @aa написал в Выбор оптимальной схемы:

    нет ли информации о токсичности эмтрицитабина в сравнении с ламивудином?

    А все что выше написано - уяснить никак? 🤦‍♂️

    Несколько лет назад на Ставудине сидели и радовались. Теперь перебирают как свиньи апельсины. Между Биком и Дтг, о “токсичности” ламивудина рассуждают. Коммунизма на вас не хватает, кулачьё .

    A 1 ответ Последний ответ
    1
  • A Не в сети
    A Не в сети
    AA
    replied to Васьвась on отредактировано
    #500

    @васьвась
    уяснить, что все обсуждаемое апельсины и надо брать любой и не е.ть мозги?))

    ВасьвасьВ 1 ответ Последний ответ
    0
  • ВасьвасьВ Не в сети
    ВасьвасьВ Не в сети
    Васьвась
    replied to AA on отредактировано
    #501

    Участник @aa написал в Выбор оптимальной схемы:

    надо брать любой и не е.ть мозги?))

    Аллилуйа.

    A 1 ответ Последний ответ
    0
  • ВасьвасьВ Не в сети
    ВасьвасьВ Не в сети
    Васьвась
    replied to AA on отредактировано
    #502

    Участник @aa написал в Выбор оптимальной схемы:

    информации о токсичности эмтрицитабина в сравнении с ламивудином?

    Ламивудин возможно противостоит старению

    A 1 ответ Последний ответ
    0
  • A Не в сети
    A Не в сети
    AA
    replied to Васьвась on отредактировано
    #503

    @васьвась
    так с 95 года применяют, а старение так и не остановили…))))

    1 ответ Последний ответ
    0
  • A Не в сети
    A Не в сети
    AA
    replied to Васьвась on отредактировано
    #504

    @васьвась

    Участник @васьвась написал в Выбор оптимальной схемы:

    Участник @aa написал в Выбор оптимальной схемы:

    надо брать любой и не е.ть мозги?))

    Аллилуйа.

    да вообще ветку эту надо закрыть) кругом одни апельсины) бери любой и нех ковыряться)))

    1 ответ Последний ответ
    0
  • Ilya AntipinI Не в сети
    Ilya AntipinI Не в сети
    Ilya Antipin Редактор
    replied to AA on отредактировано
    #505

    @aa есть, значимых отличий нет.

    1 ответ Последний ответ
    0
  • GremlinG Не в сети
    GremlinG Не в сети
    Gremlin
    replied to Ilya Antipin on отредактировано Gremlin
    #506

    Участник @ilya-antipin написал в Выбор оптимальной схемы:

    PMID: 11328813. Вот это почитать можно.

    Спасибо. Почитал, интересно. Исходя из данного исследования, увидел, что включение 3ТС даже в виде неестественного для клетки L-энантиомера в митохондриальную ДНК при репликации сильно-сильно теоретически возможно, хоть и практически маловероятно.

    @ilya-antipin

    трифосфатные формы и гамма-полимераза мтДНК человека ключевые слова тут, точнее 5’-3’-экзонуклеаза.

    Я бы даже сказал, ключевая фигура – гамма-полимераза с функциями 3’-5’-экзонуклеазы.
    Распишу для коллектива наиболее интересные моменты, на мой взгляд, из исследования с небольшими комментариями.

    Вводные вспомогательные данные для усвоения результатов исследования:

    1. В митохондриях постоянно происходит репликация ДНК.
    2. Репликация ДНК – удвоение двухцепочечной молекулы ДНК.
    3. В митохондриальных кольцевых ДНК репликация осуществляется гамма-полимеразой.
    4. Удвоение цепи происходит за счет присоединения нуклеотидтрифосфатов по принципу комплементарности (А с Т, С с G).
    5. Нуклеотидтрифосфаты (НТФ) представляют собой в случае ДНК дезоксирибозу+азотистое основание (А, С, Т, G) = нуклеозид + три остатка фосфорной кислоты. (на 3’-конце дезоксирибозы находится гидроксильная группа (ОН), на 5’-конце дезоксирибозы находятся три фосфата соединенные в линию с помощью 2-х фосфодиэфирных связей)
    6. Рост 2-ой цепи ДНК всегда идет путем присоединения свободного НТФ из клетки первым фосфатом на 5’-конце дезоксирибозы нуклеотида к ОН-группе 3’-конца дезоксирибозы последнего в растущей цепи нуклеотида, уже соединенного с материнской цепью ДНК по принципу комплементарности с удалением 2-х крайних фосфатов и образованием нуклеотидмонофосфата (НМФ) и процесс идет так далее. Т.е. присоединение нуклеотидов в растущей цепи ДНК всегда идет от 5’-конца к 3’-концу. Осуществляется все это, благодаря ферментам полимеразам.
    7. Забор из клетки идет строго НТФов (не НМФов и не НДФов) с образованием в составе ДНК НМФов.
    8. Образование НТФов происходит из нуклеозидов (азотистое основание + дезоксирибоза с ОН-группой на 5’-конце дезоксирибозы вместо фосфатов) путем фосфорилирования в три стадии (добавление 3-х фосфатов на 5’-конец вместо ОН-группы).
    9. Ламивудин представляет собой нуклеозидный аналог клеточного цитидина, но на 3’-конце ОН-группа отсутствует и, более того, вместо самого 3’-углерода находится сера. Т.е. после попадания ламивудина в клетку сначала происходит фосфорилирование 3ТС и превращение его в трифосфатную форму, затем встраивание его в растущую цепь ДНК, а затем присоединение к ламивудину следующего нуклеотида становится невозможным ввиду отсутствия на 3’-конце ОН-группы. Т.е. образуется тупиковый/терминальный комплекс и синтез цепи прерывается.
    10. Зальцитабин также представляет собой нуклеозидный аналог клеточного цитидина практически идентичный ламивудину, но в 3’-позиции дезоксирибозы располагается углерод, также как и в естественном цитидине, но без ОН-группы, присоединенной к 3’-углероду.
    11. 3’-5’-экзонуклеаза представляет собой фермент, который способен исправлять ошибки при репликации ДНК, представляющие собой включение (инкорпорацию) некомплементарных материнской цепи нуклеотидов параллельной строящейся цепи. В том числе, экзонуклеаза, по видимому, способна удалять и тупиковые нуклеотиды. Данная экзонуклеаза движется в направлении от 3’-конца к 5’-концу.
    12. Гамма-полимераза представляет собой фермент в митохондриях, обладающий, как полимеразной активностью, так и активностью 3’-5’-экзонуклеазы. Т.е. сама способна исправлять свои ошибки.

    Теперь перейдем непосредственно к исследованию:

    1. Ученые решили проверить насколько сильно ингибируют синтез митохондриальной ДНК трифосфатные формы следующих НИОТ, являющихся аналогами естественного нуклеозида клетки цитидина: L-энантиомера 3TC (ламивудин), D-энантиомера 3ТС, Зальцитабина. И сравнили их с естественным нулеотидом клетки цитидином.
    2. Сравнивали ученые 2-е характеристики гамма-полимеразы:
      А) собственно полимеразную активность (т.е. эффективность включения/инкорпорации вышеописанных нуклеотидов в растущую цепь ДНК);
      Б) 3’-5’-экзонуклеазную активность (т.е. эффективность исключения/удаления исследуемых
      трифосфатов аналогов нуклеозидов и естественных нуклеотидов ЦТФ и ТТФ).
    3. Для оценки эффективности полимеразной активности (инкорпорации) нуклеотидов ученые использовали 2-е характеристики и их комбинацию:
      А) константу полимеризации Kpol миниДНК-димера (специальный небольшой участок ДНК, на одной цепи (из 2-х) которой последний нуклеотид готов принять на свой 3’-конец меченый исследуемый нуклеотид, комплементарный гуанину на соседней цепи димера) и исследуемых нуклеотидов (т.е. иными словами меру, характеризующую скорость образования комплекса исследуемого нуклеотида с миниДНК-димером, чем она выше, тем выше скорость полимеризации);
      Б) константу диссоциации Kd миниДНК-димера и исследуемого нуклеотида (т.е. иными словами мера, характеризующая прочность комплекса миниДНК-димера и исследуемого нуклеотида, чем она больше, тем меньше прочность комплекса и тем легче он распадается);
      В) комбинация двух констант, равная отношению константы полимеризации к константе диссоциации = Kpol/Kd (т.е. мера, характеризующая эффективность связывания комплекса миниДНК-димер - исследуемый нуклеотид, чем выше эта константа, тем выше эффективность связывания комплекса, т.е.).
    4. Для оценки эффективности удаления нуклеотидов из комплекса миниДНК-димер и исследуемого нуклеотида, использовали константу экзонуклеазной активности Kexo (мера, характеризующая скорость удаления нуклеотидов из комплекса).

    Результаты:
    • Kpol у трифосфата ламивудина получилась в 352 раза меньше, чем у естественного цитидинтрифосфата и в 5-6 раз меньше, чем у трифосфата Зальцитабина;
    • Kd у трифосфата ламивудина получилась в 9 раз больше, чем у цитидинтрифосфата и в 224 раза больше!, чем у трифосфата Зальцитабина, здесь обратим внимание, что комплекс Зальцитабин-ДНК почти в 30 раз прочнее, чем даже естественный для клетки комплекс цитидин-ДНК;
    • Kpol/Kd у трифосфата ламивудина получилась приблизительно в 3000 раз меньше, чем у естественного цитидинтрифосфата и в 1100 - 1200 раз меньше, чем у трифосфата Зальцитабина;
    • Таким образом получилось, что ламивудин более, чем в 1000 раз хуже встраивается в ДНК митохондрий по сравнению с зальцитабином и почти в 3000 раз хуже по сравнению с цитидинтрифосфатом (ЦТФ), а вот зальцитабин всего в 2,5 раза менее охотно встраивается в мтДНК по сравнению с натуральным клеточным ЦТФом.
    • Kexo у трифосфата ламивудина получилась в 2-4 раза меньше, чем у естественных и комплементарных в нашем эксперименте материнской цепи цитидинтрифосфата и тимидинтрифосфата (которые в свою очередь и так малы и составляют приблизительно 1% ошибочного исключения правильных комплементарных нуклеотидов), но в 1000 раз! больше, чем у трифосфата Зальцитабина (т.е. получилось, что если уж в мтДНК встроится ламивудин, то он удалится оттуда очень медленно (но все же удалится) и задержит таким образом репликацию мтДНК, однако за счет почти в 3000 раз более неохотной инкорпорации в ДНК по сравнению с натуральными нуклеотидами (т.е. его шанс в мтДНК встроиться абсолютно низкий) токсичность его практически отсутствует, а вот в случае с Зальцитабином все гораздо хуже – он и инкорпорироваться в мтДНК весьма может (всего в 2,5 раза меньше шансов и желания по сравнению с натуральными нуклеотидами), а вот удалиться оттуда его практически не заставить (в 2000 – 4000 раз неохотней удалится по сравнению даже с ошибочно удаляемыми комплементарными естественными нуклеотидами)., т.е. жутко токсичен.

    Вывод по ламивудину и мт токсичности:
    @ilya-antipin

    Но, да, потенциал митохондриальной токсичности очень низкий, т.е. не клинический и даже не субклинический, но не нулевой.

    А вот это:
    @ilya-antipin

    Возможно, например, это цепочка вроде истощения GSH → окислительный стресс → рост MDA, что можно уже пощупать (малоновый диальдегид, а не то, что кто-то мог подумать), но нужно дофига или же какие-то дефекты в каскадах.

    извините Илья Игоревич, к сожалению, скорее всего, не осилю ввиду отсутствия мед.образования).

    Ilya AntipinI 1 ответ Последний ответ
    1
  • Ilya AntipinI Не в сети
    Ilya AntipinI Не в сети
    Ilya Antipin Редактор
    replied to Gremlin on отредактировано
    #507

    Участник @gremlin написал в Выбор оптимальной схемы:

    извините Илья Игоревич, к сожалению, скорее всего, не осилю ввиду отсутствия мед.образования).

    Да я сам в том механизме не особо что понял, не вникал, просто замечал его пару-тройку раз в статьях, кейсы какие-то были, что-то еще… вот с волосами загадка, я все хочу поговорить с технологами, чтобы понять какой балласт наиболее вероятен в ламивудне фигово очищенном, и посмотреть на это дело с такой стороны.

    1 ответ Последний ответ
    0
  • М Не в сети
    М Не в сети
    Марина88
    replied to Ilya Antipin on отредактировано
    #508

    @ilya-antipin здравствуйте Илья, посоветуйте пожалуйста какой лучше из этих препаратов. Они оба не плохие или какой то лучше и как их принимать подскажите пожалуйста ?. спасибо.0_1581446796348_Screenshot_20200211-213039.png 0_1581446803698_Screenshot_20200211-213030.png

    Ilya AntipinI 1 ответ Последний ответ
    0
  • Ilya AntipinI Не в сети
    Ilya AntipinI Не в сети
    Ilya Antipin Редактор
    replied to Марина88 on отредактировано Ilya Antipin
    #509

    @марина88 а почему мы их вообще сравниваем то?
    Слева – часть схемы (там нужно третий препарат добавить), а справа полный режим.

    Т.е. вопрос такой, на сколько DTG+TAF+FTC лучше TAF+FTC? Да вот ровно на DTG лучше.

    М 1 ответ Последний ответ
    0
  • М Не в сети
    М Не в сети
    Марина88
    replied to Ilya Antipin on отредактировано
    #510

    @ilya-antipin спасибо за ответ а ещё скажите пожалуйста а производители и тот и тот нормальный,?

    Ilya AntipinI 1 ответ Последний ответ
    0
  • Ilya AntipinI Не в сети
    Ilya AntipinI Не в сети
    Ilya Antipin Редактор
    replied to Марина88 on отредактировано
    #511

    @марина88 да.

    М 1 ответ Последний ответ
    0
  • М Не в сети
    М Не в сети
    Марина88
    replied to Ilya Antipin on отредактировано
    #512

    @ilya-antipin спасибо большое за ответ

    1 ответ Последний ответ
    0
  • K Не в сети
    K Не в сети
    kasirina
    написал в отредактировано
    #513

    Всем привет! Очень нужна Ваша консультация. Мой муж как два месяца принимает следующую трепанию dolutegravir sódico 50 mg. + fumaroto de tonofovir desoproxila + lamivudina 300 + 300 mg. Переносит ее хорошо.
    Гепатитов и иных болезней нет. На начало терапии было 3000 копий вируса. Иных данных не сказали. Только, что иммунный статус в полном порядке. Ситуация в следующем, что ему дали 30 таблеток , но назначили приём только на 32 день для получения лекарств на три месяца. Таким образом, муж остаётся без терапии 1 день. Он задал вопрос по этому поводу и врач сказал, что он может обходиться без лекарства один день. Возможно ли это? Простите, если глупый вопрос. Но я в панике из-за этого. Я могу ошибаться, но я читала, что нельзя пропускать неоднородна дня приема лекарства.
    Спасибо за ранее за ответы.

    ВасьвасьВ 1 ответ Последний ответ
    0
  • ВасьвасьВ Не в сети
    ВасьвасьВ Не в сети
    Васьвась
    replied to kasirina on отредактировано
    #514

    Участник @kasirina написал в Выбор оптимальной схемы:

    Возможно ли это?

    Возможно. Но лучше прийти на день раньше.

    K 1 ответ Последний ответ
    0

  • 1
  • 2
  • 24
  • 25
  • 26
  • 27
  • 28
  • 48
  • 49
Pегулярная ежемесячная поддержка – очень важна!
Регулярная поддержка на boosty Удобная вам сумма, от 100 рублей в месяц. Если передумаете – ежемесячный платеж легко отменить.
Разовые донаты мы также очень ценим!
Поддержать разово Просто и безопасно, через сервис от Сбера.
По вопросам, связаным с пожертвованиями, пишите на [email protected].


Если заметили ошибку на форуме – пишите в эту тему или на [email protected].
© 2018–2025 HIV.PLUS Миссия Команда Соглашение об использовании
  • Войти

  • Нет учётной записи? Зарегистрироваться

  • Login or register to search.
  • Первое сообщение
    Последнее сообщение
0
  • Категории
  • Теги