G
Пользователь @васьвась написал в Вопросы новичка: что будет, с чего начать, куда бежать?:
Биктарви
Efficacy, safety and tolerability of Biktarvy in HIV-1 infection: A scoping review
Пропуск 2 дня.
Немного, конечно. Но я в начале терапии не стал бы увлекаться такими пропусками.
Пользователь @васьвась написал в Вопросы новичка: что будет, с чего начать, куда бежать?:
При подавленной нагрузке?
заболела в Марте,прописали терапию ,пью ее не долго совсем
Пользователь @васьвась написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:
В США создали генную терапию, уничтожающую ВИЧ и защищающую организм от вируса
Последующие наблюдения показали, что двойная генная терапия полностью подавила размножение вируса в организме 58% грызунов, а также привела к стабилизации в численности Т-клеток, которые обычно поражает ВИЧ. Этого, по словам исследователей, не происходило при введении только той части генной терапии, которая очищает организм от вирусной ДНК, что говорит о важной роли мутаций в рецепторе CCR5 в излечении от ВИЧ.
а также говорит о том, что данная генная терапия пока попадает не во все провирусные клетки.
Пользователь @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:
Такая формулировка более объективна.
Она у меня и до нахождения приведённого выше исследования была такой же:
И в ряду пациентов с большими ВН до терапии и с меньшими ВН, с большой долей вероятности, такая же тенденция внутри этой же выборки пациентов сохранится
Пользователь @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:
Вот у двух этих групп будет идентичный результат? Там вроде какое-то среднее арифметическое вычисляли.
Там на выборке иллюстрируется зависимость ВН до АРВТ и ВН после прерывания АРВТ, откуда следует, что в целом те, у кого была меньшая ВН до АРВТ имели меньшую ВН после прерывания, а те, у кого была бОльшая ВН до АРВТ имели бОльшую ВН после прерывания.
Только один начал через 2 месяца после инфекции, второй - через 20 лет. Одному 18 лет, второму 60 лет (возрастное угнетение иммунитета) + куча сопутствующих инфекций.
Вот тебе еще 3 фактора влияющих прямо.
Однозначно эти факторы в определенной степени будут влиять на вирусный контроль после прерывания, но в целом будет обнаруживаться тенденция, подтверждённая приведённым выше исследованием, что у того, у кого была бОльшая ВН до терапии, с большей долей вероятности, будет иметь бОльшую ВН после прерывания по сравнению с тем, кто имел меньшую ВН до АРВТ. И выборка в исследовании из 96 хронически инфицированных пациентов вполне достаточна, чтобы учесть гетерогенность популяции с различными факторами.
Пользователь @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:
Результаты подчеркивают
трудности в интерпретации неконтролируемых исследований ATI.
Здесь опять же речь про трудности в разрезе оценки эффективности АРВТ при прерываниях, а не про спорность результатов исследования/анализа.
comparison with pre-ART VL should be interpreted cautiously and may be a less accurate reflection of therapeutic efficacy than previously thought.
Кроме того, связь отсроченного вирусного рикошета с
подавленная уставка VL предполагает наличие ключевого
иммунологические и/или вирусные факторы, опосредующие оба эти
результатов, и это наблюдение заслуживает дальнейшего изучения.
И эти же «иммунологические и/или вирусные факторы» обуславливают взаимосвязь между ВН до терапии и ВН после прерывания.
Предположения не могут быть “подтверждением”.
Это не предположения, а относительно свежий анализ 6 исследований по прерываниям, опубликованный в журнале JAIDS и чётко определивший корреляцию у пациентов между ВН до терапии и ВН после прерывания терапии.
Пользователь @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:
Значимой связи не обнаружено
между ВН до АРТ и временем до восстановления вирусной активности
Мы и не говорим об этой связи, мы говорим о связи между ВН до терапии и ВН после прерывания АРВТ.
Сравнение
интервенции между исследованиями ATI были затруднены
неоднородность вирусологических исходов и неопределенность в отношении того, как
интерпретировать испытания без контрольной группы плацебо.
Здесь имелось в виду, сложности интерпретации эффективности АРВТ в разрезе прерываний. А для определения взаимосвязи между ВН до терапии и ВН после прерывания, отсутствие плацебо-группы никак не мешает.
Пользователь @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:
У всех и всегда?)
Безусловно не всегда и у всех.
Такого не может быть. Хотя бы по причине истощения/снижения иммунитета.
Ну, во-первых, истощение Т-клеток после начала АРВТ значительно снижается (снижается экспрессия рецептора PD-1), во-вторых, установившийся до определенных значений ВН вирусный контроль до терапии существует наряду с этим самым параллельным истощением иммунитета и, следовательно, контроль есть и, следовательно, организм вполне способен вернуться к сопоставимому контролю после курса АРВТ (стадию СПИД не берём), в-третьих, и истощение идёт у разных пациентов с разной интенсивностью и у этих пациентов, весьма вероятно, будут разные ВН, в том числе, и тут нет оснований полагать, что данная корреляция (различия в величинах ВН) не продолжится у этих пациентов и после перерыва после курса АРВТ.
В-четвёртых, все это лирика и в подтверждение своих слов ниже ссылка на исследование Relationship Among Viral Load Outcomes in HIV Treatment Interruption Trials, где конкретно говорится о четкой корреляции между ВН до терапии и после прерывания АРВТ
In the 96 chronically treated participants who had both pre-ART VL and ATI set point data, there was a significant correlation between these 2 measures (Spearman r = 0.39, P , 0.001, Fig. 2A).
A previous study observed that the pre-ART viral load appeared to be “virtually identical” to the ATI VL set point.
Пользователь @васьвась написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:
и при ИС = 200?
Тех, кто был в СПИДе сюда смысла нет брать. Это надо рассматривать как отдельный ряд.
Ну и помимо СД4 там еще антитела играют роль.
CD8+ T-клеточные и В-клеточные ответы будут примерно одинаковыми, что до терапии, что после. И в ряду пациентов с большими ВН до терапии и с меньшими ВН, с большой долей вероятности, такая же тенденция внутри этой же выборки пациентов сохранится (те, у кого была большая ВН до терапии, скорее всего, будут иметь и большую ВН после прерывания терапии по сравнению с теми, у кого была меньшая ВН до терапии).
Пользователь @iskander77 написал в Двойной режим: долутегравир + ламивудин:
до этого у меня нагрузка отрицательная была на протяжении несколько лет пил двойную схему и вот перерыв был полтора месяца, но уже больше полтора сейчас уже скоро 2 месяца будет
Примерно такие 👆расклады (на выборке из 18 пациентов) можно ожидать после прекращения приема АРВТ.
HIV-1 and T cell dynamics after interruption of highly active antiretroviral therapy (HAART) in patients with a history of sustained viral suppression
ИМХО пиковая ВН после прерывания терапии с пиковой ВН во время острой фазы после заражения (которую, правда, редко кто знает) будет в какой-то степени коррелировать, так как вирусный контроль, основанный, в основном, на индивидуальных иммунологических характеристиках пациента, должен остаться, плюс-минус, тем же (ПТК здесь не берём в расчёт).
Пользователь @васьвась написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:
Одна знакомая иммунолог Ронколейкином так СД4 повышала своим пациентам.
Кто чем. А нам один КМН прописал курс изопринозина сыну для уменьшения частоты болезней и воздействия на ЦМВ и HSV-1. К сожалению, эффекта не почувствовали.
Пользователь @васьвась написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:
То есть перед нами кандидат для модуляции ИРИ?)
Он CD8+ тоже повышает. А количество и пролиферацию В-клеток и NK-клеток наряду с Treg понижает.
И побочки он имеет нехорошие.
Пользователь @васьвась написал в Окончательное решение вопроса ВИЧ-инфекции:
Иммуностимулятор, так сказать?
Иммуносупрессор циклофосфамид за счёт супрессии супрессорных клеток Тreg приводит к увеличению поэза СD4+.
То есть супрессируй супрессоров и становись, таким образом, избирательным стимулятором.
То есть, слишком много прямых и косвенных факторов, влияющих на наличие хотя бы минимальных рисков для заражения.
Пользователь @васьвась написал в Диеты при ВИЧ-инфекции:
Проблемы могут быть у людей с непереносимостью лактозы, от молока.
и казеина
А кисломолочка
содержит казеин.
Только процент тех, кто не переносит казеин, наверняка, значительно меньше, чем процент тех, кто не переносит лактозу.
Пользователь @васьвась написал в Вирусологические неудачи – устойчивость (резистентность) к терапии:
@Ilya-Antipin , этот материал напомнил о проблеме иммунологических неудач. Когда в плазме нагрузки нет, а ИС не растет или даже снижается.
Похоже в этом задействован такой Env-опосредованный механизм передачи вируса от клетки к клетке.
Вопрос - чем его блокировать.
@Gremlin , что думаешь?
По этому материалу, лично у меня, возникает масса вопросов и не так уж много внятных ответов:
1.) Если такой способ передачи ВИЧ-инфекции от клетки к клетке действительно так эффективен
This was shown to be the case when the researchers cultivated HIV-infected and uninfected cells together: after 24 hours, three times more cells were newly infected if the infected cells contained HIV with the Env7 mutations than with none.
, то тогда и без давления АРВТ у всех хронически инфицированных пациентов, по идее, с течением времени должны отбираться в основном эти 7Env-мутанты и тогда клеток, инфицированных такими мутантами, должно быть большинство.
2.)
Похоже в этом задействован такой Env-опосредованный механизм передачи вируса от клетки к клетке.
Если бы такой способ убивал CD4+ клетки, несмотря на присутствие ингибиторов интегразы и обратной транскриптазы, то как объяснить те же данные, которые, помнится, приводил где-то здесь Илья Игоревич о преимуществе в плане роста ИС схем с ингибиторами интегразы над схемами с ИП и ННИОТами. А также, учитывая результаты данного исследования о разнице в чувствительности этих 7Env-мутантов к ИИ и к Н(Н)ИОТАМ
It was found that the ‘Env7’ mutations cut HIV’s sensitivity to dolutegravir and cabotegravir by a factor of 2000 and sensitivity to raltegravir by 400. Other drug classes were affected by these mutations too, but not nearly as much: the Env7 mutations cut sensitivity to the reverse transcriptase inhibitors emtricitabine and efavirenz elevenfold and to rilpivirine fourfold, and to the protease inhibitor darunavir sixfold.
, можно предположить, что Н(Н)ИОТы должны гораздо лучше справляться с «множественным инфицированием» (MOI)
This process introduces a larger ‘dose’ of the virus into the infected cells than infection via virions. Integrase inhibitors deal less well with this greater so-called ‘multiplicity of infection’ (MOI) than other classes.
клеток этими «шустрыми» Env-мутантами на более ранней стадии жизненного цикла ВИЧ (а именно на стадии обратной транскрипции), чем перенос уже обратнооттранскрибированной цепи вирусной ДНК интегразой и таким образом препятствовать распространению ВИЧ в другие клетки и, как следствие, останавливать смерть клеток.
Или же уменьшения в несколько раз эффективности НИОТов достаточно для прорыва Env-мутантов…?
3.) Помнится также я как-то писал материал, где из исследований выходило, что основным источником смертей CD4+ клеток является пироптоз, вызванный в основном накоплением в цитоплазме клеток неполных обратных транскриптов. То есть для падения ИС вовсе необязательно доходить до стадии интеграции вирусной ДНК в геном хозяина. То есть для падения ИС нет большого выигрыша от успешности массированного набега Env-мутантов в клетку и их победой над ингибиторами интегразы.
4.) Согласно данному исследованию эффективность межклеточного инфицирования клеток Env-мутантами в 3 раза выше, чем при межклеточном инфицировании диким вирусом
This was shown to be the case when the researchers cultivated HIV-infected and uninfected cells together: after 24 hours, three times more cells were newly infected if the infected cells contained HIV with the Env7 mutations than with none.
в отличие от меньшей эффективности при инфицировании свободными вирионами
In cells infected by unmutated free-floating viruses, the levels of HIV’s reverse transcriptase (RT) enzyme – a measure of viral replication – peaked at week 8 after infection, but at week 12 in viruses with the seven envelope mutations.
При этом чувствительность Env-мутантов к DTG снижена в 2000 раз, к RAL в 400 раз, к FTC и EFV в 11 раз, к RPV в 4 раза, к DRV в 6 раз. И авторы делают предположение, что причиной, по которой может происходить такая значительная потеря чувствительности к ингибиторам интегразы может быть массированность атаки кучи «шустрых» Env-мутантов при межклеточном инфицировании
The researchers theorised that the envelope mutations enhanced HIV’s ability to cross from one cell to another by direct transfer, rather than with free-floating virions.
и то, что молекулы ингибиторов интегразы в клетке попросту не успевают связать такую кучу интеграз там.
Cell-to-cell transfer may happen less often than virion transfer but, when it does, it may introduce thirty times as much viral protein into the cell than viral particles. The reason INSTIs cope less well with what’s called the greater multiplicity of infectivity (MoI) in cell-to-cell infection is that they simply can’t ‘get at’ the integrase strand transfer site every time – they are overwhelmed by the higher MoI.
И тут тогда у меня возникает несколько вопросов:
а) откуда такая разница между чувствительностью Env-мутантов к Н(Н)ИОТам и к ингибиторам интегразы (ИИ) при множественной инфекции? Ведь то, что количество интеграз на вирион 50 – 100 штук, а количество обратных транскриптаз около 50 штук не говорит о том, что ингибиторов интегразы требуется в 2 раза больше. Так как количество цепей РНК в вирионе всего 2 и что обратная транскриптаза, что комплекс из 4-х интеграз (тетрамер)
работают одновременно лишь с одной цепью вирусной РНК/ДНК в вирионе, а Н(Н)ИОТы и ИИ включаются именно в состав комплекса вРНК-ОТ и комплекса вДНК-тетрамер интеграз (интасома), а не работают с одиночными ОТ/интегразами в вирионе, то есть, по идее на один вирион требуется сопоставимое число Н(Н)ИОТов и ИИ и, следовательно, и Н(Н)ИОТы и ИИ должны одинаково успешно/безуспешно бороться с множественной инфекцией клетки «шустрыми» Env-мутантами;
б) также странно при такой теории множественной инфекции (MOI), что чувствительность Env-мутантов к RAL выше, чем к DTG, ведь сродство (прочность сцепления) DTG к интасоме ВИЧ выше, чем сродство RAL к ней, а также период полураспада комплекса интасома ВИЧ-DTG длиннее, чем комплекса интасома ВИЧ-RAL, то есть, по идее, DTG должен успешней противостоять массированной атаке Env-мутантов на клетку, чем RAL.
Или же внутриклеточные концентрации молекул RAL и Н(Н)ИОТов значительно выше, чем DTG и это позволяет им успешней противостоять множественной инфекции…?
5.) Также возникает вопрос, почему при такой теории межклеточной множественной инфекции Env-мутантами чувствительность к ингибитору протеазы (ИП) DRV снижена у этих мутантов в 6 раз. Ведь, по идее, ингибиторам протеазы вообще фиолетово насколько много вирионов вошло в клетку. Они (ИП) работают на стадии созревания вириона после транскрипции из ДНК хозяина, не давая созреть вирионам. То есть, пусть, в клетку при межклеточном инфицировании вошло в 30 раз больше по сравнению с дикими вирионами Env-мутантных вирионов и какая-то часть из них пробилась в геном хозяина, тогда при активации данной клетки и транскрипции ее ДНК в созревших вирионах ИП блокируют протеазу ВИЧ и им (ИП) без разницы сколько до этого вошло вирионов в клетку, чтобы встроить свой геном в геном человека.
Или из-за большого количества атаковавших клетку вирионов в геном встроилось достаточно много вирусных ДНК и при транскрипции ДНК хозяина они все резко начали «выплевывать» много вирионов и на всех их (на их протеазы) стало не хватать базовой концентрации ИП в клетке…?
Вопрос - чем его блокировать.
Теоретически, комбинация Н(Н)ИОТов с ИП должна лучше всего препятствовать межклеточной передаче и накоплению обратных транскриптов, тем самым, сохраняя CD4+. Но, тогда непонятно почему Н(Н)ИОТы в комбинации с ИИ лучше всех способствуют росту ИС…
Пользователь @girl1610 написал в ВИЧ и ВЭБ (Вирус Эпштейна — Барр):
ВИЧ обнаружился в 2015 г. В 2014 г. год до этого сдавала на ВИЧ не было.
В июле 2015 г.:
ИС - 219 клеток ВН - 5000
Быстрый прогрессор, получается. Интересно сколько клеток было до ВИЧ и есть ли ВПГ-2 в анамнезе.
Пользователь @васьвась написал в Призыв и ВИЧ:
А почему нельзя призывать ВИЧ-инфицированных?
Может, наши военные теоретики исходили из следующего предположения:
в военно-полевом госпитале оперируют тяжелораненого и ему срочно нужна донорская кровь, а рядом в палатке в обмороке лежит легкораненый с ВИЧ с подходящей группой крови на рукаве и от него берут донорскую кровь и переливают тяжелораненому вместе с ВИЧ.
Пользователь @parsek написал в Туберкулез на фоне ВИЧ:
Пользователь @gremlin написал в Туберкулез на фоне ВИЧ:
Ctrough values were above 300 ng/mL a
А без рифапетина она какая?
Интересно просто.
The overall dolutegravir Ctrough geometric mean ratio (GMR) with and without once weekly isoniazid/rifapentine was 0.53 (90% CI 0.49-0.56). или то же, но вид сбоку: The overall dolutegravir Ctrough decreased by 47% with once weekly isoniazid/rifapentine.
То есть без рифапентина было более, чем 300/0,53=566нг/мл.
@наталья-4, а самую важную информацию из ливерпуля из исследования при еженедельном приеме рифапентина с изониазидом и ежедневном однократном dtg вы не скопировали. А там, ключевые предложения были:
Importantly, geometric mean Ctrough values were above 300 ng/mL at all visits over the 12 weeks of co-treatment and HIV viral load remained suppressed in all participants. The authors concluded that no dose adjustment of dolutegravir is needed when coadministered with once weekly isoniazid/rifapentine.
То есть дозу DTG корректировать не нужно.