Ранний старт АРВТ – ключ к успеху монотерапии долутегравиром?
-
Участник @dimalut написал в Ранний старт АРВТ – ключ к успеху монотерапии долутегравиром?:
и вообще порадовал врач, что заботится о наших прививках и обследованиях
не обольщайтесь) о ваших не заботится
-
Решил тут поковыряться в подробностях неудачи монотерапии DTG. В основном посмотрел по исследованию DOMONO (пилотное и основное). Не дает покоя мысль: как же так, как DTG с расхваленным порогом резистентности в 2 – 3 одновременных мутаций устойчивости сдался в моно под одиночными мутациями (с кратностями резистентности всего лишь в диапазоне 2 – 4 раза)?
Вот покамест 1-я часть подробностей неудачи (предикторы неудачи и предположения о природе неудачи):
вот характеристика самого исследования:DOMONO
В этой статье рассматриваются основные предикторы (предвестники) неудачи переключившихся на монотерапию DTG (DOMONO основное иссл.) по мнению авторов. Вот они:- 8 пациентов из 95, заполучившие вирусологическую неудачу имели более низкое среднее (точнее медиана) минимальное количество CD4+ клеток за свою историю (надир) по сравнению с успешной группой, а именно 260 кл/мкл (разброс от 223 до 320) против 380 кл/мкл (разброс от 290 до 520).
- Среднее (точнее медиана) время от постановки диагноза до начала терапии составляло в группе неудачи 15 мес (разброс от 1 до 38) против 49 мес. (разброс от 27 до 64).
- Медиана количества провирусной ДНК в МКПК (мононуклеарные клетки периферической крови – они же, я так понимаю, CD4+) перед стартом монотерапии в группе неудачи составила 417 копий/10^6 клеток (т.е. где-то 1 копия на 2400 клеток) с разбросом от 85 до 4151 против 147 копий/10^6 клеток (с разбросом от 16 до 4132).
А вот те факторы, которые никак не повлияли на вирусологическую неудачу в данном исследовании по мнению авторов (не было выявлено четкой зависимости):
максимальная концентрация РНК ВИЧ в плазме за все время (зенит), количество CD4+ клеток, ИРИ, схема терапии до старта (включая ингибиторы интегразы), длительность вирусной супрессии, концентрация DTG в крови, возраст, пол.
Выводы авторов:
а) опираясь на предыдущие исследования, в которых была доказана зависимость п.3 от п.1, а также п.3 от п.2 авторы положили, что п.3 является здесь ключевым и, следовательно, являясь мерилом резервуаров ВИЧ в организме, непосредственно наиболее значимо влияет на вирусологическую неудачу;
б) основываясь также на предыдущих данных о том, что реактивация ВИЧ из латентно инфицированных клеток представляет собой стохастический (случайный) процесс, который происходит каждые 5 – 8 дней, авторы логично полагают, что вероятность вылезти одиночным мутациям устойчивости к DTG гораздо выше в организме с бОльшими резервуарами ВИЧ. Но оговариваются, что «железно» доказать это они не могут, т.к. данных о количествах провирусной ДНК на момент вирусологических неудач у них нет…
В первой части особо подискутировать не о чем, а вот вторую вполне можно будет «повыжимать» в свободное время, там много интересного ИМХО.
-
@gremlin Спасибо
-
Участник @gremlin написал в Ранний старт АРВТ – ключ к успеху монотерапии долутегравиром?:
а) опираясь на предыдущие исследования, в которых была доказана зависимость п.3 от п.1, а также п.3 от п.2 авторы положили, что п.3 является здесь ключевым и, следовательно, являясь мерилом резервуаров ВИЧ в организме, непосредственно наиболее значимо влияет на вирусологическую неудачу;
б) основываясь также на предыдущих данных о том, что реактивация ВИЧ из латентно инфицированных клеток представляет собой стохастический (случайный) процесс, который происходит каждые 5 – 8 дней, авторы логично полагают, что вероятность вылезти одиночным мутациям устойчивости к DTG гораздо выше в организме с бОльшими резервуарами ВИЧ. Но оговариваются, что «железно» доказать это они не могут, т.к. данных о количествах провирусной ДНК на момент вирусологических неудач у них нет…
В первой части особо подискутировать не о чем, а вот вторую вполне можно будет «повыжимать» в свободное время, там много интересного ИМХО.Читать Вас истинное удовольствие :) лично я согласен с выводом про значимость объема вирусного резервуара для обретения посттерапевтического контроля, первым шагом к которому можно было бы считать успех монотерапии долутегравиром… Я уже какое то время топлю за необходимость мониторить объем этого резервуара. Измерял его летом, было 81 на миллион. Думаю, что на успешной АРВТ он не должен расти и планирую мониторить раз в полгода-год.
ИМХО, более интересной, чем эксперименты с монотерапией, является задача по ускоренному истощению резервуара с помощью цитостатиков, так как это сулит больше выгод в плане снижения активации иммунной системы и повышения вероятности обретения посттерапевтического контроля… -
@h-clinic … Я уже какое то время топлю за необходимость мониторить объем этого резервуара. Измерял его летом, было 81 на миллион.
Чуть подробнее, что это за анализ?
-
@mimi не очень важно, в коммерческом секторе он недоступен все равно, это технологии для исследований.
-
Участник @h-clinic написал в Ранний старт АРВТ – ключ к успеху монотерапии долутегравиром?:
обретения посттерапевтического контроля
Да, это целая отдельная история. Вот Здесь кстати интересное исследование, на мой взгляд, про реактивацию латентно инфицированных клеток.
-
Ну а сегодня продолжим повествование о причинах неудачи монотерапии DTG на примере исследования DOMONO. Пока удалось накидать содержание повествования и первые его 2-е части.
Содержание
Часть 1. Обзор и ключевые моменты из исследования «Динамика развития резистентности ВИЧ-1 к поддерживающей монотерапии долутегравиром у пациентов с вирусологической неудачей.» с некоторыми комментариями пояснениями и иллюстрациями.
1.1 Краткая характеристика и достоинства DTG.
1.2 Резульаты исследования.
1.3 Выводы, предположения, наблюдения, действия, а также открытые вопросы авторов данного исследования по его результатам.
Часть 2. Вопросы, оставшиеся открытыми о причинах неудачи монотерапии долутегравиром.
Часть 3. Необходимые для понимания дальнейших разделов широким кругом читателей разъяснения и доп. информация по вопросам ВИЧ-инфекции.
3.1 Основные мутации резистентности ВИЧ-1 к DTG и их количественные характеристики.
3.2 Понятие кратности резистентности (Fold Change).
3.3 Понятие биологических порогов резистентности (biological cut-off = BCO) и клинических порогов резистентности (clinical cut-off = CCO).
3.4 Что такое полипуриновый тракт (PPT) и чем грозят мутации в нем.
3.5 Схема обратной транскрипции ВИЧ с описанием и роль PPT в ней.
3.6 Схема и механизм интеграции вирусной ДНК в ДНК человека с подробным описанием.
3.7 Механизм ингибирования ингибиторами переноса нитей интегразой (INSTI) интеграции вирусной ДНК в ДНК человека и потенциальное влияние PPT на нее.
Часть 4. Обзор ряда важных характеристик эффективности АРВТ на основании некоторых исследований и мои выводы о причинах неудачи поддерживающей монотерапии DTG.
4.1 Анализ из исследования графика зависимости концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме в зависимости от длительности терапии (оценка динамики развития VF для каждого отдельно взятого случая из 10 неудач и попытка найти в этой динамике закономерность).
4.2 Чем характеризуется эффективность АРВ препаратов (АРВП) и ее основные составляющие.
4.3 Важная характеристика эффективности АРВП кривая «доза – ответ» (т.е. «концентрация АРВП – вирусологический ответ») и ее интерпретация на примере DTG.
4.4 Модель медианного эффекта кривой «доза – ответ» (полученная на основе уравнений Хилла и Ментен-Михаэлиса) и ее преимущества для интерпретации фармакологических свойств лекарства.
4.4.1 Понятие о мгновенном ингибирующем потенциале (IIP) лекарственного средства и его роли в оценке эффективности лекарственного средства и их (IIP) сравнение для разных АРВП и разных классов АРВП.
4.4.2 Понятие о IIP24 мгновенном ингибирующем потенциале в течение 24 часов после принятия последней дозы лекарства, либо после достижения Cmax от последней дозы лекарства.
4.5 Характеристика кривых (и прямых при применении модели медианного эффекта) «доза – ответ» для DTG в единственном числе, в составе комбинации с другими АРВП и для резистентных к DTG мутантных штаммов ВИЧ.
4.6 Итоговые предположения о причинах неудачи поддерживающей монотерапии DTG DOMONO. -
Ну а вот непосредственно и сами Части №1 и №2 из содержания выше.
-
@gremlin спасибо
-
@ilya-antipin сегодня я своего врача попросил поменять тенофовир на более щадящий препарат, у меня схема долутегравир+ламивудин+тенофовир, она сказала оставь принимать тенофовир и смело принимай двойную терапию, как вы думаете, это хороший и надёжный вариант?
-
@серый сейчас это в тренде, многие переходять. Если ИС хороший
-
@oleg41 это что ИС
-
@серый нет гепатита B и резистентности к ламивудину - хороший
-
@oleg41 я начал принимать ВИЧ терапию, с 2008года,сначала зидовудин+эфаверенц+ламивудин, через 5 дней появилась сыпь от эфавиренца, отменили его, потом от зидовудина началась сильная анемия, чуть дуба не дал, еле откачали, с 2009 года принимал калетру+абакавир+ламивудин, через 10 лет заработал себе атеросклероз, в январе этого года поменяли на долутегравир, ламивудин, тенофовир, я ей сказал сосуды я уже себе загубил, ещё не хватало почки в унитаз спустить и кости разрушается будут, вот она и сказала не пей тенофовир, сиди на двух препарата, ну что-то тревожно, вот я и спрашиваю!
-
@серый Ваши сд4 клетки. Я на терапии 4 месяца, аналогичной Вашей, тоже думаю переходить, но вначале нужно клетки поднять
-
@oleg41 450клеток,а нагрузки менее 500 клеток
-
Это сообщение удалено!
-
@серый по поводу двойной с такой нагрузкой лучше у наших ув. докторов проконсультироваться. Я видел здесь кто-то писал, что на двойной начала расти нагрузка. По поводу Тенофовира Илья говорил, что рост креатинина на нашій с Вами терапии не является показателем работи почек , т.к. увеличение показателя связано со Спецефическими внутренними процессами
-
@oleg41 но у меня нагрузка маленькая
