Выбор оптимальной схемы
-
@васьвась
ну эмпирическим путем согласен, похоже на то, но хотелось бы найти четкого ответа -
Участник @aa написал в Выбор оптимальной схемы:
креатинин показывает состояние почек, чем выше токсичность препарата, тем более здоровые почки нужны, чтобы его принимать)
При поражении почек нефротоксичного кушать не стоит. Чем хуже состояние почек, тем меньше нужно препарата, который выводится через почки, есть ли у него какие влияния на почки при этом – вторично в данной плоскости вопроса. Проблема в том, что не для всего есть исследования, которые для разной степени снижения функции почек дают данные о достаточных дозах того или иного, при том, что у этого чего-то может не быть нефротоксичности даже, а т.к. толком нет данных посчитать, то и не получается назначать.
-
Участник @васьвась написал в Выбор оптимальной схемы:
Чтобы ламивудину создать токсические концентрации в клетке, его нужно в 1000 раз больше.
Ага. В статье в JAIDS о ламе об этом писалось. 25 лет 3ТС
- Концентрации 3ТС, вызывающие токсичность вклетках человека, требуются большие чем в 1000 раз по сравнению с концентрациями, эффективными против ВИЧ.
- Пространственная структура молекулы ламивудина является стереоизмером L-формы,
а природные нуклеоз(т)иды являются стереоизомерами D-формы, следовательно ни о какой митохондриальной токсичности не может быть речи. (т.к. ДНК-полимераза клеток человека использует для полимеризации только D-формы нуклеотидов).
@AA первоисточники по 1000 раз и стереоизомерам можете найти по ссылкам внутри статьи.
-
@gremlin был интересный кейс, не помню, где я его читал, в какой-то статье начала 2000х, там речь шла о ВГВ и реакции на ламивудин у мужика в виде взрывного роста КК-ММ, что-то 2000+ МЕ на литр, и специфическая гистология с накоплением внутриклеточного жира и поражением митохондрий в мышцах. Просто вспомнилось. К чему это я… трифосфатные формы и гамма-полимераза мтДНК человека ключевые слова тут, точнее 5’-3’-экзонуклеаза.
Feng JY, Johnson AA, Johnson KA, Anderson KS. Insights into the molecular mechanism of mitochondrial toxicity by AIDS drugs. J Biol Chem. 2001 Jun 29;276(26):23832-7. Epub 2001 Apr 27. PMID: 11328813. Вот это почитать можно.
Но, да, потенциал митохондриальной токсичности очень низкий, т.е. не клинический и даже не субклинический, но не нулевой. А также, видимо, есть условия для усиления или же условия для формирования токсичности с неким иным механизмом. Возможно, например, это цепочка вроде истощения GSH → окислительный стресс → рост MDA, что можно уже пощупать (малоновый диальдегид, а не то, что кто-то мог подумать), но нужно дофига или же какие-то дефекты в каскадах.
-
@gremlin
а нет ли информации о токсичности эмтрицитабина в сравнении с ламивудином? -
Это сообщение удалено!
-
Участник @aa написал в Выбор оптимальной схемы:
нет ли информации о токсичности эмтрицитабина в сравнении с ламивудином?
А все что выше написано - уяснить никак? 🤦♂️
Несколько лет назад на Ставудине сидели и радовались. Теперь перебирают как свиньи апельсины. Между Биком и Дтг, о “токсичности” ламивудина рассуждают. Коммунизма на вас не хватает, кулачьё .
-
@васьвась
уяснить, что все обсуждаемое апельсины и надо брать любой и не е.ть мозги?)) -
-
Участник @aa написал в Выбор оптимальной схемы:
информации о токсичности эмтрицитабина в сравнении с ламивудином?
-
@васьвась
так с 95 года применяют, а старение так и не остановили…)))) -
Участник @васьвась написал в Выбор оптимальной схемы:
Участник @aa написал в Выбор оптимальной схемы:
надо брать любой и не е.ть мозги?))
Аллилуйа.
да вообще ветку эту надо закрыть) кругом одни апельсины) бери любой и нех ковыряться)))
-
Участник @ilya-antipin написал в Выбор оптимальной схемы:
PMID: 11328813. Вот это почитать можно.
Спасибо. Почитал, интересно. Исходя из данного исследования, увидел, что включение 3ТС даже в виде неестественного для клетки L-энантиомера в митохондриальную ДНК при репликации сильно-сильно теоретически возможно, хоть и практически маловероятно.
трифосфатные формы и гамма-полимераза мтДНК человека ключевые слова тут, точнее 5’-3’-экзонуклеаза.
Я бы даже сказал, ключевая фигура – гамма-полимераза с функциями 3’-5’-экзонуклеазы.
Распишу для коллектива наиболее интересные моменты, на мой взгляд, из исследования с небольшими комментариями.Вводные вспомогательные данные для усвоения результатов исследования:
- В митохондриях постоянно происходит репликация ДНК.
- Репликация ДНК – удвоение двухцепочечной молекулы ДНК.
- В митохондриальных кольцевых ДНК репликация осуществляется гамма-полимеразой.
- Удвоение цепи происходит за счет присоединения нуклеотидтрифосфатов по принципу комплементарности (А с Т, С с G).
- Нуклеотидтрифосфаты (НТФ) представляют собой в случае ДНК дезоксирибозу+азотистое основание (А, С, Т, G) = нуклеозид + три остатка фосфорной кислоты. (на 3’-конце дезоксирибозы находится гидроксильная группа (ОН), на 5’-конце дезоксирибозы находятся три фосфата соединенные в линию с помощью 2-х фосфодиэфирных связей)
- Рост 2-ой цепи ДНК всегда идет путем присоединения свободного НТФ из клетки первым фосфатом на 5’-конце дезоксирибозы нуклеотида к ОН-группе 3’-конца дезоксирибозы последнего в растущей цепи нуклеотида, уже соединенного с материнской цепью ДНК по принципу комплементарности с удалением 2-х крайних фосфатов и образованием нуклеотидмонофосфата (НМФ) и процесс идет так далее. Т.е. присоединение нуклеотидов в растущей цепи ДНК всегда идет от 5’-конца к 3’-концу. Осуществляется все это, благодаря ферментам полимеразам.
- Забор из клетки идет строго НТФов (не НМФов и не НДФов) с образованием в составе ДНК НМФов.
- Образование НТФов происходит из нуклеозидов (азотистое основание + дезоксирибоза с ОН-группой на 5’-конце дезоксирибозы вместо фосфатов) путем фосфорилирования в три стадии (добавление 3-х фосфатов на 5’-конец вместо ОН-группы).
- Ламивудин представляет собой нуклеозидный аналог клеточного цитидина, но на 3’-конце ОН-группа отсутствует и, более того, вместо самого 3’-углерода находится сера. Т.е. после попадания ламивудина в клетку сначала происходит фосфорилирование 3ТС и превращение его в трифосфатную форму, затем встраивание его в растущую цепь ДНК, а затем присоединение к ламивудину следующего нуклеотида становится невозможным ввиду отсутствия на 3’-конце ОН-группы. Т.е. образуется тупиковый/терминальный комплекс и синтез цепи прерывается.
- Зальцитабин также представляет собой нуклеозидный аналог клеточного цитидина практически идентичный ламивудину, но в 3’-позиции дезоксирибозы располагается углерод, также как и в естественном цитидине, но без ОН-группы, присоединенной к 3’-углероду.
- 3’-5’-экзонуклеаза представляет собой фермент, который способен исправлять ошибки при репликации ДНК, представляющие собой включение (инкорпорацию) некомплементарных материнской цепи нуклеотидов параллельной строящейся цепи. В том числе, экзонуклеаза, по видимому, способна удалять и тупиковые нуклеотиды. Данная экзонуклеаза движется в направлении от 3’-конца к 5’-концу.
- Гамма-полимераза представляет собой фермент в митохондриях, обладающий, как полимеразной активностью, так и активностью 3’-5’-экзонуклеазы. Т.е. сама способна исправлять свои ошибки.
Теперь перейдем непосредственно к исследованию:
- Ученые решили проверить насколько сильно ингибируют синтез митохондриальной ДНК трифосфатные формы следующих НИОТ, являющихся аналогами естественного нуклеозида клетки цитидина: L-энантиомера 3TC (ламивудин), D-энантиомера 3ТС, Зальцитабина. И сравнили их с естественным нулеотидом клетки цитидином.
- Сравнивали ученые 2-е характеристики гамма-полимеразы:
А) собственно полимеразную активность (т.е. эффективность включения/инкорпорации вышеописанных нуклеотидов в растущую цепь ДНК);
Б) 3’-5’-экзонуклеазную активность (т.е. эффективность исключения/удаления исследуемых
трифосфатов аналогов нуклеозидов и естественных нуклеотидов ЦТФ и ТТФ). - Для оценки эффективности полимеразной активности (инкорпорации) нуклеотидов ученые использовали 2-е характеристики и их комбинацию:
А) константу полимеризации Kpol миниДНК-димера (специальный небольшой участок ДНК, на одной цепи (из 2-х) которой последний нуклеотид готов принять на свой 3’-конец меченый исследуемый нуклеотид, комплементарный гуанину на соседней цепи димера) и исследуемых нуклеотидов (т.е. иными словами меру, характеризующую скорость образования комплекса исследуемого нуклеотида с миниДНК-димером, чем она выше, тем выше скорость полимеризации);
Б) константу диссоциации Kd миниДНК-димера и исследуемого нуклеотида (т.е. иными словами мера, характеризующая прочность комплекса миниДНК-димера и исследуемого нуклеотида, чем она больше, тем меньше прочность комплекса и тем легче он распадается);
В) комбинация двух констант, равная отношению константы полимеризации к константе диссоциации = Kpol/Kd (т.е. мера, характеризующая эффективность связывания комплекса миниДНК-димер - исследуемый нуклеотид, чем выше эта константа, тем выше эффективность связывания комплекса, т.е.). - Для оценки эффективности удаления нуклеотидов из комплекса миниДНК-димер и исследуемого нуклеотида, использовали константу экзонуклеазной активности Kexo (мера, характеризующая скорость удаления нуклеотидов из комплекса).
Результаты:
• Kpol у трифосфата ламивудина получилась в 352 раза меньше, чем у естественного цитидинтрифосфата и в 5-6 раз меньше, чем у трифосфата Зальцитабина;
• Kd у трифосфата ламивудина получилась в 9 раз больше, чем у цитидинтрифосфата и в 224 раза больше!, чем у трифосфата Зальцитабина, здесь обратим внимание, что комплекс Зальцитабин-ДНК почти в 30 раз прочнее, чем даже естественный для клетки комплекс цитидин-ДНК;
• Kpol/Kd у трифосфата ламивудина получилась приблизительно в 3000 раз меньше, чем у естественного цитидинтрифосфата и в 1100 - 1200 раз меньше, чем у трифосфата Зальцитабина;
• Таким образом получилось, что ламивудин более, чем в 1000 раз хуже встраивается в ДНК митохондрий по сравнению с зальцитабином и почти в 3000 раз хуже по сравнению с цитидинтрифосфатом (ЦТФ), а вот зальцитабин всего в 2,5 раза менее охотно встраивается в мтДНК по сравнению с натуральным клеточным ЦТФом.
• Kexo у трифосфата ламивудина получилась в 2-4 раза меньше, чем у естественных и комплементарных в нашем эксперименте материнской цепи цитидинтрифосфата и тимидинтрифосфата (которые в свою очередь и так малы и составляют приблизительно 1% ошибочного исключения правильных комплементарных нуклеотидов), но в 1000 раз! больше, чем у трифосфата Зальцитабина (т.е. получилось, что если уж в мтДНК встроится ламивудин, то он удалится оттуда очень медленно (но все же удалится) и задержит таким образом репликацию мтДНК, однако за счет почти в 3000 раз более неохотной инкорпорации в ДНК по сравнению с натуральными нуклеотидами (т.е. его шанс в мтДНК встроиться абсолютно низкий) токсичность его практически отсутствует, а вот в случае с Зальцитабином все гораздо хуже – он и инкорпорироваться в мтДНК весьма может (всего в 2,5 раза меньше шансов и желания по сравнению с натуральными нуклеотидами), а вот удалиться оттуда его практически не заставить (в 2000 – 4000 раз неохотней удалится по сравнению даже с ошибочно удаляемыми комплементарными естественными нуклеотидами)., т.е. жутко токсичен.Вывод по ламивудину и мт токсичности:
@ilya-antipinНо, да, потенциал митохондриальной токсичности очень низкий, т.е. не клинический и даже не субклинический, но не нулевой.
А вот это:
@ilya-antipinВозможно, например, это цепочка вроде истощения GSH → окислительный стресс → рост MDA, что можно уже пощупать (малоновый диальдегид, а не то, что кто-то мог подумать), но нужно дофига или же какие-то дефекты в каскадах.
извините Илья Игоревич, к сожалению, скорее всего, не осилю ввиду отсутствия мед.образования).
-
Участник @gremlin написал в Выбор оптимальной схемы:
извините Илья Игоревич, к сожалению, скорее всего, не осилю ввиду отсутствия мед.образования).
Да я сам в том механизме не особо что понял, не вникал, просто замечал его пару-тройку раз в статьях, кейсы какие-то были, что-то еще… вот с волосами загадка, я все хочу поговорить с технологами, чтобы понять какой балласт наиболее вероятен в ламивудне фигово очищенном, и посмотреть на это дело с такой стороны.
-
@ilya-antipin здравствуйте Илья, посоветуйте пожалуйста какой лучше из этих препаратов. Они оба не плохие или какой то лучше и как их принимать подскажите пожалуйста ?. спасибо.
-
-
@ilya-antipin спасибо за ответ а ещё скажите пожалуйста а производители и тот и тот нормальный,?
-
@ilya-antipin спасибо большое за ответ
