Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество

[Gremlin]

В следующем посте постараюсь рассчитать теоретическое соотношение количества молекул Долутегравира при применении 50мг в день на количество молекул интегразы ВИЧ в организме с учётом худшего сценария вирусной нагрузки во всем организме и худшего сценария биодоступности дтг.Чисто теоретически.Самому интересно,что получится.

[Ilya Antipin]

@gremlin хинт, IC90, плазменная концентрация in vivo, для DTG 0.064 μg/mL или… 0,064 мкг/мл.

[Gremlin]

Спасибо!Возьму все самые худшие сценарии, в том числе псевдонеобратимое связывание с белками плазмы крови дтг в размере 99,3%, резервуары ВИЧ в пересчете на всю жидкую фазу организма человека и прочее))Дерзну.

[Sibiria]

Здравствуйте! Можно ли покупать Emcure Instgra? Или тоже не стоит?

[Васьвась]

Участник @sibiria написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:

Можно ли покупать Emcure Instgra?

Hetgra тоже стоит. ИМХО.

[Васьвась]

Участник @васьвась написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:

Hetgra тоже стоит. ИМХО.

Скопирую коммент с соседнего форума:

"На самом деле все нормуль там у них в анализе. Просто описался спец, проводивший анализ, написав в заключении 56,28% (а должен был написать 9,2%). Я перепроверил.
Пруф:
исходные данные из анализа:

1. “…брали навеску 0,0538 г и растворяли в ДМФА в мерной колбе объемом 25 мл.” (т.е. от таблетки массой 420 мг отделили 53,8 мг для исследования);
2. в качестве стандартного образца (эталона для сравнения) “…брали навеску массой 8,3 мг чистого долутегравира и растворяли в ДМФА в мерной колбе объемом 25 мл.”;
3. “По площади пиков исследуемого образца и пика стандартного образца определяли содержание долутегравира в образце.”
4. “После проведения соответствующих расчетов было определено содержание долутегравира в таблетке образца равное 56,28%”;
5. “Масса таблетки образца составляет 420 мг. Таким образом после проведения соответствующих расчетов было определено содержание долутегравира 38,68 мг на таблетку исследуемого образца.”
   Теперь перейдем к проверке правильности анализа:
6. Из хроматограммы (с УФ детектором) эталона видно, что площадь пика стандартного раствора долутегравира (с концентрацией долутегравира, соответствующей массе 8,3 мг в растворе ДМФА в колбе 25 мл) составляет 666,3 ед.;
7. Из хроматограммы (с УФ детектором) исследуемого образца (навеска части таблетки массой 53,8 мг) видно, что площадь пика исследуемого образца составляет 397 ед.
8. Таким образом получается следующая пропорция:
   8,3 мг чистого dtg в растворе объемом 25 мл соответствует площадь 666,3 ед.
   Х мг чистого dtg в растворе объемом 25 мл соответствует площадь 397 ед.
   Откуда следует, что масса чистого dtg в навеске части таблетки будет равна X=8,3*397/666,3=4,95 мг
9. Значит процентное содержание в навеске части таблетки (как и во всей таблетке соответственно) массой 53,8 мг составит =4,95мг/53,8мг*100%=9,2% (а не ошибочно напечатанные 56,28%)
10. Пересчитываем содержание dtg на одну таблетку массой 420 мг и получаем = 420*9,2%/100%=38,64 мг (как и в заключении исследования 38,68 мг (4 сотых - погрешность калькулятора и округления при моих расчетах).
    Для достоверности выкладываю файл химического анализа, где все важные моменты выделил рамками.
    https://drive.google.com/file....sharing
    P.S. Единственное, что немного смутило, что в исследованиях на Тивикай и Наивекс, например брали навески по 88 мг при массе самой таблетки 312,5 мг, а у Хетгры брали навеску 53,8 мг при массе самой таблетки 420 мг. Т.е. условия проведения анализа у Тивика и Наивекса выигрышнее и объективней, чем у Хетгры, т.к. выборка шире.
    https://drive.google.com/file....sharing

[evgen]

@васьвась ссылка на гугл диск не работает

[Sibiria]

@Васьвась спасибо. Теперь можно спокойной Хетгра заказывать.

[Ilya Antipin]

@sibiria странный вывод, но, ладно )

[Васьвась]

Участник @april написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:

как была «недостача» в Хетгре, так и осталась

Вывод - вообще пох на эту “недостачу”. 50 мг закладываются с избытком. 40 мг тоже ок. Особенно для людей с низким весом. Принимать Нетgra надо с едой.

Кто-нибудь слышал, что схемы с этим препаратом проваливались хоть раз? Лично я ни на одном форуме о таком не слышал.

[Hamster]

Перешел блин на DTG… И тут этот пост, буквально на следующий день появился, как оказалось.
И что теперь делать?
-продолжать пить Hetgra
-пить Hetgra, но по 1,5 таблетки (или чередуя одну и две через день - так можно кстати?)
-вернуться на предыдущую схему (DRV/r+TDF+3TC)
Вес ~75 кг, из них 5 набрал на терапии, связано или нет не знаю.
Приверженность 100%, нагрузка на момент перехода н/о, но ИС был на момент начала терапии менее 100 клеток, сейчас не знаю.
Переходил по собственной инициативе - аллергия на ритонавир.
Понимаю, что DTG - это на данный момент лучшее из доступного, терять его нельзя.
Естественно, буду пытаться выбивать DTG из СЦ, но вот прям сейчас что делать?
З.Ы. На ВН сдам примерно через месяц.

[Ilya Antipin]

@hamster нет ответа. Можно гадать немного. Скорее и таблетки хватит. Хватает же другим, ну, десятка три случаев я вот знаю, ±, и хватает, есть вирусологический контроль. Более или менее, пар блипов припоминаю до сотни, ничего такого. Полторы? Тоже хватит. А может и избыточно чуть будет. Или нет. Гадать только. В том то и проблема непредсказуемого качества.

[Sibiria]

@Ilya-Antipin скажите пожалуйста какой дженерик ДТГ заказать? Или теперь только в РФ Тивикай по 12 т.р. покупать??? Что делать???

[Maro]

@sibiria Instgra,Noivex если есть -по этим вопросов нет.Смотря какая у вас схема,как вариант есть три препарата в одной таблетке - ламивудин,долутегравир и тенофовир.

[Gremlin]

@ilya-antipin
Часть 1. Расчёт кол-ва молекул dtg на количество молекул интегразы ВИЧ в плазме крови.
Исходные данные:

1. 99,3% поступившего в кровь дтг связывается с белками крови.
2. «IC90(конц-я дтг, ингибирующая репликацию на 90%), скорректированная с учетом связывания белками в МКПК составила 64нг/мл.» (сначала я подумал,что имеется в виду конц-я свободного дтг, но прикинув, что если это только 0,7% от всего дтг, то получится общая конц-я, равная 9мкг/мл, что соответствовало бы количеству дтг на 5 л крови уже 45мг дтг). Т.е. в итоге это общая конц-я связанного плюс несвязанного дтг в крови.
3. Молярная масса дтг составляет 419,38г/моль (т.е. 1 моль дтг весит 419,38г)
4. Число Авогадро равняется 6,02Е23 (6,022 умноженное на 10 в 23 степени)Т.е.1 моль любого вещества содержит 6,02Е23 частиц.
5. Пусть ВН в плазме крови составляет бешеные 3млн копий/мл.
6. Кол-во молекул интегразы в одной копии ВИЧ равно 2.
   Расчёт:
7. Кол-во своб. дтг составит 64х0,7%/100%=0,448нг/мл.
8. Раз 419,38г дтг содержат 6,022Е23 молекул, то 0,448нг будут содержать 6,43Е11 молекул дтг.
9. Кол-во интегразы ВИЧ при ВН 3 млн копий будет равно 6млн, или 6Е6.
10. Получается,что кол-во молекул свободного дтг в плазме, необходимого для ингибирования репликации на 90% даже в стадии СПИД, будет где-то в 100 000 раз больше,чем кол-во интегразы в плазме. Т.е. на одну молекулу интегразы для поддержания IC90 в плазме необходимо 100 000 молекул дтг!
    Хм, интересно, для чего такой гигантский избыток дтг, ведь, вроде бы, 1 молекула дтг связывается с 1 молекулой интегразы…? И даже если мы возьмём такую же концентрацию ВИЧ во всей жидкой фазе 100 килограммового человека (80 кг жидкости), то такого избытка молекул дтг в 8 литрах крови спокойно хватит чтобы, уходя из крови в ткани, создавать избыток молекул дтг в тканях/резервуарах ВИЧ примерно в 10 000 раз.

[Gremlin]

@ilya-antipin Часть 2. Попытка выяснить сколько дтг для поддержания хотя бы IC90 в плазме необходимо принимать ежедневно человеку.
Пойдём от обратного и с наивностью немедика попробуем «размотать» ситуацию с IC90 в обратку.
Исходные данные:

1. IC90=64нг/мл в плазме крови.
2. Время достижения максимальной концентрации дтг в плазме крови составляет 3 часа.
3. Период полувыведения долутегравира составляет 14 часов.
4. Абсолютная биодоступность дтг неизвестна.
5. Возьмём вес человека 100кг, а кол-во крови в нем аж 8 литров.
   Расчёт:

• На основе пункта 1 и пункта 2 получаем, что после приема второй таблетки через сутки после первой, пока мы достигаем макс.концентрации в течение 3-х часов, у нас должна гарантированно поддерживаться IC90, за счёт первой таблетки.
• Таким образом получается, что через 27 часов после приёма первой таблетки мы должны иметь в крови 64нг/мл дтг в крови за счёт первой таблетки.
• На основе пункта 3 получается, что через 13 часов, после приёма первой таблетки (27-14) мы будем иметь 64х2=118нг/мл дтг.
• На основе пункта 2 получается, что максимальная концентрация наступит через 3 часа после приёма первой таблетки и через 10 часов от отметки 13 часов, соответствующей концентрации 118нг/мл. Представим, что у нас линейная зависимость убывания концентрации дтг и проэкстраполируем прямую на отметку максимальной концентрации с отметки 13 часов. Получим результат 118+118х10/14=202нг/мл или 0,2мкг/мл.
• Попробуем прикинуть хотя бы приблизительно AUC27 (посчитаем площадь под кривой как-будто бы мы имеем дело с треугольником, а не сложной кривой) и получим 0,2х0,5х27=2,7мкг*час/мл.
• Сравним полученные мной данные и данные из инструкции на Тивикай: AUC24=46мкг
  час/мл; Смакс=3,49мкг/мл; Смин=0,9мкг/мл. Мои данные: AUC27=2,7мкгчас/мл; Смакс=0,2мкг/мл; Смин=0,064мкг/мл.
• Таким образом по Смакс,например, посчитанная мной конц-я в 15 раз меньше полученной при исследовании дозировки Тивикая 50мг.
• Для интереса прикинем с учётом пункта 5 сколько дтг надо хотя бы для достижения Смакс, у них получилось 3,49х8000/1000=28мг, у меня 0,2х8000/1000=1,6мг.
  
  В общем то в инструкции писалось,что концентрация в исследованиях при дозировках 50мг дтг превышала IC90 в 19 раз.
  Выводы: мной бралось много занижающих факторов, как-то: фармакокинетическая прямая, а не кривая, IC90 (все-таки ингибирует на 90% только), биодоступность неясна, однако при исследованиях на 50мг дтг, как мы видим, как минимум, 28мг дтг в кровь проходит. Но, вроде как, просматривается, что запас дтг при дозировке 50мг приличный.

[Gremlin]

@ilya-antipin Часть 3. Некоторые мысли, после прочтения инструкции:
Приведу 2 пункта из инструкции, которые в совокупности мне показались любопытными:

1. 99,3% поступившего в кровь дтг связывается с белками крови (по идее обратимо,т.к. дтг должен по мере расхода свободного дтг высвобождаться из белков и в том числе восполнять запасы свободного.)
2. «Связывание долутегравира с белками крови не зависело от концентрации.»
   Из этих двух пунктов я могу сделать вывод, что увеличение/насыщение и снижение/расход концентрации дтг в двух его формах (связанной и несвязанной) происходят параллельными курсами с коэффициентом пропорциональности равным 99,3/0,7=142. Т.е., если в любой момент времени концентрация дтг в свободной форме возрастёт/уменьшится, например, на 2нг/мл, то концентрация дтг в связанной с белками форме возрастёт/уменьшится на 284нг/мл. Т.е. скорость утилизации и насыщения связанного с белками крови дтг в 142 раза выше, чем свободного дтг.

[bunnythefunny]

@gremlin большое спасибо за ваше исследование. А можно вывод в более доступной форме для менее свежеющих в медицинской терминологии? :) буквально в нескольких словах.

[Васьвась]

Участник @bunnythefunny написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:

буквально в нескольких словах.

Да. Так сколько мг дтг (как минимум) необходимо для его полноценной вирусологической эффективности?

[Ilya Antipin]

Stellbrink HJ, Reynes J, Lazzarin A. и др. Dolutegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1: 96-week results from a randomized dose-ranging study. AIDS. 2013 Jul 17;27(11):1771-8. PMID: 23807273.

Вот тут данные по дозам 10 и 25 мг.

Our dose-selection strategy for DTG was to select the maximum tolerated dose to compensate for potential reductions in exposure caused by drug interactions without the need for dose adjustment, specifically in the treatment-experienced, INI-naive patient population. Additionally, higher doses could provide a pharmacological barrier to the development of antiviral resistance. Therefore, the DTG 50 mg q.d. dose was selected for phase III studies with INI-naive patient populations.