Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество

[Ilya Antipin]

@bunnythefunny нет оснований сомневаться. Во всяком случае – пока нет. Все же врачи, которые работали много с Ранбакси, всегда материли их препараты. Репутация у них была ниже плинтуса. Ну, и цены, даже относительно других дженериков из индии – просто копейки.

[Gremlin]

В следующем посте постараюсь рассчитать теоретическое соотношение количества молекул Долутегравира при применении 50мг в день на количество молекул интегразы ВИЧ в организме с учётом худшего сценария вирусной нагрузки во всем организме и худшего сценария биодоступности дтг.Чисто теоретически.Самому интересно,что получится.

[Ilya Antipin]

@gremlin хинт, IC90, плазменная концентрация in vivo, для DTG 0.064 μg/mL или… 0,064 мкг/мл.

[Gremlin]

Спасибо!Возьму все самые худшие сценарии, в том числе псевдонеобратимое связывание с белками плазмы крови дтг в размере 99,3%, резервуары ВИЧ в пересчете на всю жидкую фазу организма человека и прочее))Дерзну.

[Sibiria]

Здравствуйте! Можно ли покупать Emcure Instgra? Или тоже не стоит?

[Васьвась]

Участник @sibiria написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:

Можно ли покупать Emcure Instgra?

Hetgra тоже стоит. ИМХО.

[Васьвась]

Участник @васьвась написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:

Hetgra тоже стоит. ИМХО.

Скопирую коммент с соседнего форума:

"На самом деле все нормуль там у них в анализе. Просто описался спец, проводивший анализ, написав в заключении 56,28% (а должен был написать 9,2%). Я перепроверил.
Пруф:
исходные данные из анализа:

1. “…брали навеску 0,0538 г и растворяли в ДМФА в мерной колбе объемом 25 мл.” (т.е. от таблетки массой 420 мг отделили 53,8 мг для исследования);
2. в качестве стандартного образца (эталона для сравнения) “…брали навеску массой 8,3 мг чистого долутегравира и растворяли в ДМФА в мерной колбе объемом 25 мл.”;
3. “По площади пиков исследуемого образца и пика стандартного образца определяли содержание долутегравира в образце.”
4. “После проведения соответствующих расчетов было определено содержание долутегравира в таблетке образца равное 56,28%”;
5. “Масса таблетки образца составляет 420 мг. Таким образом после проведения соответствующих расчетов было определено содержание долутегравира 38,68 мг на таблетку исследуемого образца.”
   Теперь перейдем к проверке правильности анализа:
6. Из хроматограммы (с УФ детектором) эталона видно, что площадь пика стандартного раствора долутегравира (с концентрацией долутегравира, соответствующей массе 8,3 мг в растворе ДМФА в колбе 25 мл) составляет 666,3 ед.;
7. Из хроматограммы (с УФ детектором) исследуемого образца (навеска части таблетки массой 53,8 мг) видно, что площадь пика исследуемого образца составляет 397 ед.
8. Таким образом получается следующая пропорция:
   8,3 мг чистого dtg в растворе объемом 25 мл соответствует площадь 666,3 ед.
   Х мг чистого dtg в растворе объемом 25 мл соответствует площадь 397 ед.
   Откуда следует, что масса чистого dtg в навеске части таблетки будет равна X=8,3*397/666,3=4,95 мг
9. Значит процентное содержание в навеске части таблетки (как и во всей таблетке соответственно) массой 53,8 мг составит =4,95мг/53,8мг*100%=9,2% (а не ошибочно напечатанные 56,28%)
10. Пересчитываем содержание dtg на одну таблетку массой 420 мг и получаем = 420*9,2%/100%=38,64 мг (как и в заключении исследования 38,68 мг (4 сотых - погрешность калькулятора и округления при моих расчетах).
    Для достоверности выкладываю файл химического анализа, где все важные моменты выделил рамками.
    https://drive.google.com/file....sharing
    P.S. Единственное, что немного смутило, что в исследованиях на Тивикай и Наивекс, например брали навески по 88 мг при массе самой таблетки 312,5 мг, а у Хетгры брали навеску 53,8 мг при массе самой таблетки 420 мг. Т.е. условия проведения анализа у Тивика и Наивекса выигрышнее и объективней, чем у Хетгры, т.к. выборка шире.
    https://drive.google.com/file....sharing

[evgen]

@васьвась ссылка на гугл диск не работает

[Sibiria]

@Васьвась спасибо. Теперь можно спокойной Хетгра заказывать.

[Ilya Antipin]

@sibiria странный вывод, но, ладно )

[Васьвась]

Участник @april написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:

как была «недостача» в Хетгре, так и осталась

Вывод - вообще пох на эту “недостачу”. 50 мг закладываются с избытком. 40 мг тоже ок. Особенно для людей с низким весом. Принимать Нетgra надо с едой.

Кто-нибудь слышал, что схемы с этим препаратом проваливались хоть раз? Лично я ни на одном форуме о таком не слышал.

[Hamster]

Перешел блин на DTG… И тут этот пост, буквально на следующий день появился, как оказалось.
И что теперь делать?
-продолжать пить Hetgra
-пить Hetgra, но по 1,5 таблетки (или чередуя одну и две через день - так можно кстати?)
-вернуться на предыдущую схему (DRV/r+TDF+3TC)
Вес ~75 кг, из них 5 набрал на терапии, связано или нет не знаю.
Приверженность 100%, нагрузка на момент перехода н/о, но ИС был на момент начала терапии менее 100 клеток, сейчас не знаю.
Переходил по собственной инициативе - аллергия на ритонавир.
Понимаю, что DTG - это на данный момент лучшее из доступного, терять его нельзя.
Естественно, буду пытаться выбивать DTG из СЦ, но вот прям сейчас что делать?
З.Ы. На ВН сдам примерно через месяц.

[Ilya Antipin]

@hamster нет ответа. Можно гадать немного. Скорее и таблетки хватит. Хватает же другим, ну, десятка три случаев я вот знаю, ±, и хватает, есть вирусологический контроль. Более или менее, пар блипов припоминаю до сотни, ничего такого. Полторы? Тоже хватит. А может и избыточно чуть будет. Или нет. Гадать только. В том то и проблема непредсказуемого качества.

[Sibiria]

@Ilya-Antipin скажите пожалуйста какой дженерик ДТГ заказать? Или теперь только в РФ Тивикай по 12 т.р. покупать??? Что делать???

[Maro]

@sibiria Instgra,Noivex если есть -по этим вопросов нет.Смотря какая у вас схема,как вариант есть три препарата в одной таблетке - ламивудин,долутегравир и тенофовир.

[Gremlin]

@ilya-antipin
Часть 1. Расчёт кол-ва молекул dtg на количество молекул интегразы ВИЧ в плазме крови.
Исходные данные:

1. 99,3% поступившего в кровь дтг связывается с белками крови.
2. «IC90(конц-я дтг, ингибирующая репликацию на 90%), скорректированная с учетом связывания белками в МКПК составила 64нг/мл.» (сначала я подумал,что имеется в виду конц-я свободного дтг, но прикинув, что если это только 0,7% от всего дтг, то получится общая конц-я, равная 9мкг/мл, что соответствовало бы количеству дтг на 5 л крови уже 45мг дтг). Т.е. в итоге это общая конц-я связанного плюс несвязанного дтг в крови.
3. Молярная масса дтг составляет 419,38г/моль (т.е. 1 моль дтг весит 419,38г)
4. Число Авогадро равняется 6,02Е23 (6,022 умноженное на 10 в 23 степени)Т.е.1 моль любого вещества содержит 6,02Е23 частиц.
5. Пусть ВН в плазме крови составляет бешеные 3млн копий/мл.
6. Кол-во молекул интегразы в одной копии ВИЧ равно 2.
   Расчёт:
7. Кол-во своб. дтг составит 64х0,7%/100%=0,448нг/мл.
8. Раз 419,38г дтг содержат 6,022Е23 молекул, то 0,448нг будут содержать 6,43Е11 молекул дтг.
9. Кол-во интегразы ВИЧ при ВН 3 млн копий будет равно 6млн, или 6Е6.
10. Получается,что кол-во молекул свободного дтг в плазме, необходимого для ингибирования репликации на 90% даже в стадии СПИД, будет где-то в 100 000 раз больше,чем кол-во интегразы в плазме. Т.е. на одну молекулу интегразы для поддержания IC90 в плазме необходимо 100 000 молекул дтг!
    Хм, интересно, для чего такой гигантский избыток дтг, ведь, вроде бы, 1 молекула дтг связывается с 1 молекулой интегразы…? И даже если мы возьмём такую же концентрацию ВИЧ во всей жидкой фазе 100 килограммового человека (80 кг жидкости), то такого избытка молекул дтг в 8 литрах крови спокойно хватит чтобы, уходя из крови в ткани, создавать избыток молекул дтг в тканях/резервуарах ВИЧ примерно в 10 000 раз.

[Gremlin]

@ilya-antipin Часть 2. Попытка выяснить сколько дтг для поддержания хотя бы IC90 в плазме необходимо принимать ежедневно человеку.
Пойдём от обратного и с наивностью немедика попробуем «размотать» ситуацию с IC90 в обратку.
Исходные данные:

1. IC90=64нг/мл в плазме крови.
2. Время достижения максимальной концентрации дтг в плазме крови составляет 3 часа.
3. Период полувыведения долутегравира составляет 14 часов.
4. Абсолютная биодоступность дтг неизвестна.
5. Возьмём вес человека 100кг, а кол-во крови в нем аж 8 литров.
   Расчёт:

• На основе пункта 1 и пункта 2 получаем, что после приема второй таблетки через сутки после первой, пока мы достигаем макс.концентрации в течение 3-х часов, у нас должна гарантированно поддерживаться IC90, за счёт первой таблетки.
• Таким образом получается, что через 27 часов после приёма первой таблетки мы должны иметь в крови 64нг/мл дтг в крови за счёт первой таблетки.
• На основе пункта 3 получается, что через 13 часов, после приёма первой таблетки (27-14) мы будем иметь 64х2=118нг/мл дтг.
• На основе пункта 2 получается, что максимальная концентрация наступит через 3 часа после приёма первой таблетки и через 10 часов от отметки 13 часов, соответствующей концентрации 118нг/мл. Представим, что у нас линейная зависимость убывания концентрации дтг и проэкстраполируем прямую на отметку максимальной концентрации с отметки 13 часов. Получим результат 118+118х10/14=202нг/мл или 0,2мкг/мл.
• Попробуем прикинуть хотя бы приблизительно AUC27 (посчитаем площадь под кривой как-будто бы мы имеем дело с треугольником, а не сложной кривой) и получим 0,2х0,5х27=2,7мкг*час/мл.
• Сравним полученные мной данные и данные из инструкции на Тивикай: AUC24=46мкг
  час/мл; Смакс=3,49мкг/мл; Смин=0,9мкг/мл. Мои данные: AUC27=2,7мкгчас/мл; Смакс=0,2мкг/мл; Смин=0,064мкг/мл.
• Таким образом по Смакс,например, посчитанная мной конц-я в 15 раз меньше полученной при исследовании дозировки Тивикая 50мг.
• Для интереса прикинем с учётом пункта 5 сколько дтг надо хотя бы для достижения Смакс, у них получилось 3,49х8000/1000=28мг, у меня 0,2х8000/1000=1,6мг.
  
  В общем то в инструкции писалось,что концентрация в исследованиях при дозировках 50мг дтг превышала IC90 в 19 раз.
  Выводы: мной бралось много занижающих факторов, как-то: фармакокинетическая прямая, а не кривая, IC90 (все-таки ингибирует на 90% только), биодоступность неясна, однако при исследованиях на 50мг дтг, как мы видим, как минимум, 28мг дтг в кровь проходит. Но, вроде как, просматривается, что запас дтг при дозировке 50мг приличный.

[Gremlin]

@ilya-antipin Часть 3. Некоторые мысли, после прочтения инструкции:
Приведу 2 пункта из инструкции, которые в совокупности мне показались любопытными:

1. 99,3% поступившего в кровь дтг связывается с белками крови (по идее обратимо,т.к. дтг должен по мере расхода свободного дтг высвобождаться из белков и в том числе восполнять запасы свободного.)
2. «Связывание долутегравира с белками крови не зависело от концентрации.»
   Из этих двух пунктов я могу сделать вывод, что увеличение/насыщение и снижение/расход концентрации дтг в двух его формах (связанной и несвязанной) происходят параллельными курсами с коэффициентом пропорциональности равным 99,3/0,7=142. Т.е., если в любой момент времени концентрация дтг в свободной форме возрастёт/уменьшится, например, на 2нг/мл, то концентрация дтг в связанной с белками форме возрастёт/уменьшится на 284нг/мл. Т.е. скорость утилизации и насыщения связанного с белками крови дтг в 142 раза выше, чем свободного дтг.

[bunnythefunny]

@gremlin большое спасибо за ваше исследование. А можно вывод в более доступной форме для менее свежеющих в медицинской терминологии? :) буквально в нескольких словах.

[Васьвась]

Участник @bunnythefunny написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:

буквально в нескольких словах.

Да. Так сколько мг дтг (как минимум) необходимо для его полноценной вирусологической эффективности?