Ранний старт АРВТ – ключ к успеху монотерапии долутегравиром?

-1

«Монотерапия долутегравиром не уступает комбинированной антиретровирусной терапии (КАРВТ) у пациентов, начавших прием препаратов на «острой» стадии ВИЧ и достигшие неопределяемой вирусной нагрузки в течение 48 недель. Таковы выводы ученых, опубликованные на этой неделе в журнале Clinical Infectious Diseases.»

Репост новости с life4me.plus с нашим комментарием по вопросу.

Эта запись удалена!

@dimalut Это ж просто исследование, причем достаточно узконаправленное. Никто не знает ответа на этот вопрос.

Эта запись удалена!
-1

@dimalut прочитайте коммент наш внизу в тексте по ссылке. Все написал же. Неужели настолько непонятно вышло?

Эта запись удалена!

@dimalut и там не увидели главного, о чем я написал, три исследования монотерапии долутегравира провалились. В общем случае риски высоки. Работает, но вылетает с последствиями. Вот, наши узкий кей сверхранней терапии. где вроде бы работает, но вроде бы, потому, что длительность исследования не та, что нужна.

Эта запись удалена!

Участник @dimalut написал в Ранний старт АРВТ – ключ к успеху монотерапии долутегравиром?:

и вообще порадовал врач, что заботится о наших прививках и обследованиях

не обольщайтесь) о ваших не заботится

Решил тут поковыряться в подробностях неудачи монотерапии DTG. В основном посмотрел по исследованию DOMONO (пилотное и основное). Не дает покоя мысль: как же так, как DTG с расхваленным порогом резистентности в 2 – 3 одновременных мутаций устойчивости сдался в моно под одиночными мутациями (с кратностями резистентности всего лишь в диапазоне 2 – 4 раза)?
Вот покамест 1-я часть подробностей неудачи (предикторы неудачи и предположения о природе неудачи):
вот характеристика самого исследования:DOMONO
В этой статье рассматриваются основные предикторы (предвестники) неудачи переключившихся на монотерапию DTG (DOMONO основное иссл.) по мнению авторов. Вот они:

  1. 8 пациентов из 95, заполучившие вирусологическую неудачу имели более низкое среднее (точнее медиана) минимальное количество CD4+ клеток за свою историю (надир) по сравнению с успешной группой, а именно 260 кл/мкл (разброс от 223 до 320) против 380 кл/мкл (разброс от 290 до 520).
  2. Среднее (точнее медиана) время от постановки диагноза до начала терапии составляло в группе неудачи 15 мес (разброс от 1 до 38) против 49 мес. (разброс от 27 до 64).
  3. Медиана количества провирусной ДНК в МКПК (мононуклеарные клетки периферической крови – они же, я так понимаю, CD4+) перед стартом монотерапии в группе неудачи составила 417 копий/10^6 клеток (т.е. где-то 1 копия на 2400 клеток) с разбросом от 85 до 4151 против 147 копий/10^6 клеток (с разбросом от 16 до 4132).
    А вот те факторы, которые никак не повлияли на вирусологическую неудачу в данном исследовании по мнению авторов (не было выявлено четкой зависимости):
    максимальная концентрация РНК ВИЧ в плазме за все время (зенит), количество CD4+ клеток, ИРИ, схема терапии до старта (включая ингибиторы интегразы), длительность вирусной супрессии, концентрация DTG в крови, возраст, пол.
    Выводы авторов:
    а) опираясь на предыдущие исследования, в которых была доказана зависимость п.3 от п.1, а также п.3 от п.2 авторы положили, что п.3 является здесь ключевым и, следовательно, являясь мерилом резервуаров ВИЧ в организме, непосредственно наиболее значимо влияет на вирусологическую неудачу;
    б) основываясь также на предыдущих данных о том, что реактивация ВИЧ из латентно инфицированных клеток представляет собой стохастический (случайный) процесс, который происходит каждые 5 – 8 дней, авторы логично полагают, что вероятность вылезти одиночным мутациям устойчивости к DTG гораздо выше в организме с бОльшими резервуарами ВИЧ. Но оговариваются, что «железно» доказать это они не могут, т.к. данных о количествах провирусной ДНК на момент вирусологических неудач у них нет…
    В первой части особо подискутировать не о чем, а вот вторую вполне можно будет «повыжимать» в свободное время, там много интересного ИМХО.

@gremlin Спасибо

-1

Участник @gremlin написал в Ранний старт АРВТ – ключ к успеху монотерапии долутегравиром?:

а) опираясь на предыдущие исследования, в которых была доказана зависимость п.3 от п.1, а также п.3 от п.2 авторы положили, что п.3 является здесь ключевым и, следовательно, являясь мерилом резервуаров ВИЧ в организме, непосредственно наиболее значимо влияет на вирусологическую неудачу;
б) основываясь также на предыдущих данных о том, что реактивация ВИЧ из латентно инфицированных клеток представляет собой стохастический (случайный) процесс, который происходит каждые 5 – 8 дней, авторы логично полагают, что вероятность вылезти одиночным мутациям устойчивости к DTG гораздо выше в организме с бОльшими резервуарами ВИЧ. Но оговариваются, что «железно» доказать это они не могут, т.к. данных о количествах провирусной ДНК на момент вирусологических неудач у них нет…
В первой части особо подискутировать не о чем, а вот вторую вполне можно будет «повыжимать» в свободное время, там много интересного ИМХО.

Читать Вас истинное удовольствие :) лично я согласен с выводом про значимость объема вирусного резервуара для обретения посттерапевтического контроля, первым шагом к которому можно было бы считать успех монотерапии долутегравиром… Я уже какое то время топлю за необходимость мониторить объем этого резервуара. Измерял его летом, было 81 на миллион. Думаю, что на успешной АРВТ он не должен расти и планирую мониторить раз в полгода-год.
ИМХО, более интересной, чем эксперименты с монотерапией, является задача по ускоренному истощению резервуара с помощью цитостатиков, так как это сулит больше выгод в плане снижения активации иммунной системы и повышения вероятности обретения посттерапевтического контроля…

@h-clinic … Я уже какое то время топлю за необходимость мониторить объем этого резервуара. Измерял его летом, было 81 на миллион.

Чуть подробнее, что это за анализ?

@mimi не очень важно, в коммерческом секторе он недоступен все равно, это технологии для исследований.

Участник @h-clinic написал в Ранний старт АРВТ – ключ к успеху монотерапии долутегравиром?:

обретения посттерапевтического контроля

Да, это целая отдельная история. Вот Здесь кстати интересное исследование, на мой взгляд, про реактивацию латентно инфицированных клеток.

Ну а сегодня продолжим повествование о причинах неудачи монотерапии DTG на примере исследования DOMONO. Пока удалось накидать содержание повествования и первые его 2-е части.
Содержание
Часть 1. Обзор и ключевые моменты из исследования «Динамика развития резистентности ВИЧ-1 к поддерживающей монотерапии долутегравиром у пациентов с вирусологической неудачей.» с некоторыми комментариями пояснениями и иллюстрациями.
1.1 Краткая характеристика и достоинства DTG.
1.2 Резульаты исследования.
1.3 Выводы, предположения, наблюдения, действия, а также открытые вопросы авторов данного исследования по его результатам.
Часть 2. Вопросы, оставшиеся открытыми о причинах неудачи монотерапии долутегравиром.
Часть 3. Необходимые для понимания дальнейших разделов широким кругом читателей разъяснения и доп. информация по вопросам ВИЧ-инфекции.
3.1 Основные мутации резистентности ВИЧ-1 к DTG и их количественные характеристики.
3.2 Понятие кратности резистентности (Fold Change).
3.3 Понятие биологических порогов резистентности (biological cut-off = BCO) и клинических порогов резистентности (clinical cut-off = CCO).
3.4 Что такое полипуриновый тракт (PPT) и чем грозят мутации в нем.
3.5 Схема обратной транскрипции ВИЧ с описанием и роль PPT в ней.
3.6 Схема и механизм интеграции вирусной ДНК в ДНК человека с подробным описанием.
3.7 Механизм ингибирования ингибиторами переноса нитей интегразой (INSTI) интеграции вирусной ДНК в ДНК человека и потенциальное влияние PPT на нее.
Часть 4. Обзор ряда важных характеристик эффективности АРВТ на основании некоторых исследований и мои выводы о причинах неудачи поддерживающей монотерапии DTG.
4.1 Анализ из исследования графика зависимости концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме в зависимости от длительности терапии (оценка динамики развития VF для каждого отдельно взятого случая из 10 неудач и попытка найти в этой динамике закономерность).
4.2 Чем характеризуется эффективность АРВ препаратов (АРВП) и ее основные составляющие.
4.3 Важная характеристика эффективности АРВП кривая «доза – ответ» (т.е. «концентрация АРВП – вирусологический ответ») и ее интерпретация на примере DTG.
4.4 Модель медианного эффекта кривой «доза – ответ» (полученная на основе уравнений Хилла и Ментен-Михаэлиса) и ее преимущества для интерпретации фармакологических свойств лекарства.
4.4.1 Понятие о мгновенном ингибирующем потенциале (IIP) лекарственного средства и его роли в оценке эффективности лекарственного средства и их (IIP) сравнение для разных АРВП и разных классов АРВП.
4.4.2 Понятие о IIP24 мгновенном ингибирующем потенциале в течение 24 часов после принятия последней дозы лекарства, либо после достижения Cmax от последней дозы лекарства.
4.5 Характеристика кривых (и прямых при применении модели медианного эффекта) «доза – ответ» для DTG в единственном числе, в составе комбинации с другими АРВП и для резистентных к DTG мутантных штаммов ВИЧ.
4.6 Итоговые предположения о причинах неудачи поддерживающей монотерапии DTG DOMONO.

Ну а вот непосредственно и сами Части №1 и №2 из содержания выше.

@gremlin спасибо

@ilya-antipin сегодня я своего врача попросил поменять тенофовир на более щадящий препарат, у меня схема долутегравир+ламивудин+тенофовир, она сказала оставь принимать тенофовир и смело принимай двойную терапию, как вы думаете, это хороший и надёжный вариант?

@серый сейчас это в тренде, многие переходять. Если ИС хороший

@oleg41 это что ИС

@серый нет гепатита B и резистентности к ламивудину - хороший

@oleg41 я начал принимать ВИЧ терапию, с 2008года,сначала зидовудин+эфаверенц+ламивудин, через 5 дней появилась сыпь от эфавиренца, отменили его, потом от зидовудина началась сильная анемия, чуть дуба не дал, еле откачали, с 2009 года принимал калетру+абакавир+ламивудин, через 10 лет заработал себе атеросклероз, в январе этого года поменяли на долутегравир, ламивудин, тенофовир, я ей сказал сосуды я уже себе загубил, ещё не хватало почки в унитаз спустить и кости разрушается будут, вот она и сказала не пей тенофовир, сиди на двух препарата, ну что-то тревожно, вот я и спрашиваю!

@серый Ваши сд4 клетки. Я на терапии 4 месяца, аналогичной Вашей, тоже думаю переходить, но вначале нужно клетки поднять

@oleg41 450клеток,а нагрузки менее 500 клеток

Эта запись удалена!

@серый по поводу двойной с такой нагрузкой лучше у наших ув. докторов проконсультироваться. Я видел здесь кто-то писал, что на двойной начала расти нагрузка. По поводу Тенофовира Илья говорил, что рост креатинина на нашій с Вами терапии не является показателем работи почек , т.к. увеличение показателя связано со Спецефическими внутренними процессами

@oleg41 но у меня нагрузка маленькая

Эта запись удалена!

@ilya-antipin Илья у меня нагрузка 500копий,а сд 4 450,можно принимать двойную терапию?

@oleg41 Олег! А ты вообще сколько уже сидишь на терапии?

@stuppy а ещё какие нибудь ограничения есть?

@серый Можно ,но нагрузка ваша не 500,а вероятно менее 500.Это чувствительность тест системы.

@maro а ты не на двойной терапии?

@серый я новенький, узнал в ноябре и сразу посадили на терапию. Через месяц ис не поменялся - 260 клеток. Нагрузка упала с 11 т. До неопр. До лета отправили пить таблетки

@oleg41 а почему ты говоришь что у меня не соответствует нагрузка для двойной терапии?

@серый

а ещё какие нибудь ограничения есть?

формально: CD4 > 200 кл/мкл, ВН < 500 000 коп/мл

-1

@серый на двойную говорят лучше с н/о нагрузкой. Уточни у себя в сц порог копий какой, например у меня в сц 20 копий

@oleg41 Олег, по моему при менее 500 копий, вирус уже не определяется.

@серый 500 так себе порог, если честно

@серый та нет, 500 копий уже прошлый век. Нужно знать более точное число копий, может у частников поищи

@серый уточним - нагрузка без терапии 500 копий? Ровно 500? Или с таким порогом ваш СЦ делает тесты? Хорошо бы раз в 10 меньше порог иметь. Уровень CD4 не важен. Формальное ограничение - ВН выше 500000 копий в мл.

Участник @ilya-antipin написал в Ранний старт АРВТ – ключ к успеху монотерапии долутегравиром?:

Уровень CD4 не важен

А зачем в гайдах пишут > 200 клеток?

@ilya-antipin нет, я даже незнаю какой у них порог, обычно врач говорит что вирус не определяется при вирусной нагрузки менее 500копий, у меня вроде как так, а сд клеток вроде бы сказала что 450, она предложила мне оставить тенофовир и перейти на 2 препарата, как ваше мнение?

@ilya-antipin эта нагрузка с терапией!

Участник @васьвась написал в Ранний старт АРВТ – ключ к успеху монотерапии долутегравиром?:

А зачем в гайдах пишут > 200 клеток?

Возможно, из-за результатов Gemini, где процент неудач был значительно выше в «двойной» группе, чем в «тройной» именно среди пулов с CD4 < 200 кл/мкл (хотя и по причинам, не связанным с неэффективностью терапии/резистентностью).

Участник @gremlin написал в Ранний старт АРВТ – ключ к успеху монотерапии долутегравиром?:

процент неудач был значительно выше в «двойной» группе, чем в «тройной»

В выводах исследования общий % отличался несущественно. Не увидели разницу в эффективности двойного и тройного режима, что и послужило основанием для одобрения двойной схемы.

@васьвась общий - да. Но с разбивкой по CD4 - существенно. 93% удач на тройной против 93% удач на двойной среди «овердвухсотых» и 93% удач на тройной против 79% удач на двойной среди «андердвухсотых» на 48 неделе, к примеру. На 96-ой неделе тоже приличная разница среди CD4<200.

@gremlin значит, по вашему мнению двойная схема, далеко не так эффективна, как тройная, да?

@серый эффективна. Естественно, чуть поменее надёжна, чем тройная, но данной надёжности хватает для подавляющего большинства случаев.

@серый соглашайтесь, если он про долутегравир + ламивудин.

@серый да, я сразу понял, что нагрузки нет, просто вместо ВН у вас там ИБД, но уточнил.

@ilya-antipin а что это ИБД?

@ilya-antipin Илья, а если вдруг, что то пойдёт не так, к примеру вн начнёт расти, что тогда делать?

@stuppy Про гепВ не забывайте

@серый не начнет. Но если вам так спокойней,вы всегда можете вернуться на тройную

@серый Имитация Бурной Деятельности.

@серый решать проблемы по мере наступления. Вероятность низкая, точнее очень низкая. С чего бы?

@ilya-antipin ну хорошо спасибо!

Сегодня выкладываю часть 3.1, относящуюся к исследованию DOMONO, о котором я начал повествование выше. Часть 3.1 Основные мутации резистентности ВИЧ-1 к DTG и их количественные характеристики.

Добрый день. Воспользовавшись чуть большим свободным временем на карантине, сегодня выкладываю следующую часть 3.2 рассказа по итогам DOMONO, согласно содержанию в начале данной темы форума.
Часть 3.2. Понятие кратности резистентности Fold Change, а также концентрации, ингибирующей репликацию ВИЧ на 50% IC50.

Чтобы не перегружать читателя “простыней”, сегодня выложу только первый из трех подразделов по порогам резистентности Часть 3.3. Technical cut-offs.

@gremlin «перезалил» файл, отредактировав комментарий к последним графикам-конечно же там по оси «доза» логарифмическая шкала IC, а не FC.😁Сорри.

Дарунавир и ралтегравир???Я что-то пропустила?
https://life4me.plus/ru/news/arv-shemyi-6115/

Участник @maro написал в Ранний старт АРВТ – ключ к успеху монотерапии долутегравиром?:

Дарунавир и ралтегравир???Я что-то пропустила?

Это старая схема для резистентников. Сейчас Дарунавир/ритонавир + долутегравир лучше использовать в таких случаях.

@васьвась Ну да,это мощьно будет.