Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ
-
Первый в своем роде ингибитор прикрепления фостемсавир, разработанный фармкомпанией ViiV Healthcare, оказался перспективным средством для лечения пациентов с устойчивостью к другим схемам АРВТ.
Согласно данным исследования, фостемсавир в сочетании с оптимизированным фоновым лечением способен подавить вирус с 24-ой по 48-ю неделю терапии.
На 48-й неделе терапии больше половины (54%) пациентов смогли подавить ВИЧ, достигнув неопределяемой вирусной нагрузки (<40 копия/мл).
Подробнее:
-
-
Кстати, еще где-то с годик назад до знакомства с данным форумом в силу дремучести в вопросах ВИЧ-инфекции у меня бы, наверняка, образовался следующий вопрос по поводу данного ингибитора оболочкового гликопротеина gp120:
Я бы, наверняка, задался следующим вопросом: ок, пусть данный ингибитор прикрепления к CD4-рецептору блокирует gp120 вириона и тем самым мешает тому войти в клетку-мишень:
Ну а как быть с межклеточной передачей вируса? Ведь CD4+ клетки взаимодействуют друг с другом напрямую и могут «вливать» друг в друга вирионы без необходимости задействования гликопротеина вириона gp120:
А ведь межклеточная передача вируса в организме хронически инфицированного индивида считается гораздо более эффективной по сравнению с бесклеточной (инфицирование клетки-мишени свободными вирионами). Как при таком способе передачи вируса Фостемсавир будет защищать и будет ли?
Ответ на этот вопрос с описанием механизма межклеточной передачи ВИЧ (постарался описать максимально доступно) привожу в файле - продолжении ниже:
Механизм межклеточного инфицирования -
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Механизм межклеточного инфицирования
У меня инсайт.
Из этой статьи вытекают следуюшие вопросы и заодно ключи к ответу на них :
- Почему разные препараты АРВТ имеют разную иммунологическую эффективность? Ведь нагрузку подавляют все, а ИС растет не одинаково на различных схемах.
Ответ на мой взгляд кроется как раз в механизмах межклеточной передачи ВИЧ в лимфоузлах/ резервуарах. Различные схемы по-разному блокируют эти самые механизмы.
- Второй вопрос менее понятен. Пока на не очень больших выборках, но с завидной стабильностью поступают сообщения о том, что при переходе на двойную схему ламивудин+долутегравир , ИС начинает значимо расти, хотя на тройной схеме он стоял как вкопанный. Продолжая мысль, делаю вывод, что НИОТы в принципе не особо влияют на эту межклеточную передачу. Это понятно также и из знания о том в какой части клетки работают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Но остается непроясненным вопрос о более мощной иммунологической эффективности данной двойной схемы (если эта эффективность действительно существует).
-
@gremlin потому будет минорно нишевой историей, потому все препараты существующие и экспериментальные и с с целями по поверхностным белкам свободных вирионов или белкам на мембране клетки это такой третий дивизион, ни раз не silver bullet никто из этого зоопарка. Да и к антителам широкого спектра те же вопросики, хотя там сложнее история, не ограничивающаяся в принципе Env-белочками в теории, где и гликановая броня и антигенный зоопарк…
-
Ответ на мой взгляд кроется как раз в механизмах межклеточной передачи ВИЧ в лимфоузлах/ резервуарах. Различные схемы по-разному блокируют эти самые механизмы.
потому все препараты существующие и экспериментальные и с с целями по поверхностным белкам свободных вирионов или белкам на мембране клетки это такой третий дивизион
Чем дальше в лес, тем все интересней. Почитал поподробнее про механизмы, ответственные за все это и довольно увлекательный и взаимосвязанный сюжет вырисовался. Если никто не против, в понедельник постараюсь накидать на эту тему материальчик.
-
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Если никто не против, в понедельник постараюсь накидать на эту тему материальчик
Давай ждем.
-
Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Почему разные препараты АРВТ имеют разную иммунологическую эффективность? Ведь нагрузку подавляют все, а ИС растет не одинаково на различных схемах.
Ответ на мой взгляд кроется как раз в механизмах межклеточной передачи ВИЧ в лимфоузлах/ резервуарах. Различные схемы по-разному блокируют эти самые механизмы
Пазл у меня продолжает складываться:
Для присоединения ВИЧ использует белок оболочки gp120. После этого меняется форма другого белка оболочки вируса, gp41. Он отгибается в сторону, формируя «шпильку» и позволяя капсиду вируса слиться с клеткой.
Одно из средств, предназначенных для борьбы с вирусом – энфувиртид (фузеон) – является ингибитором белка gp41. Энфувиртид соединяется с этим белком, не допуская образования шпильки. Таким образом, капсид вируса не может слиться с клеткой и заражения не происходит. Этот препарат – единственный разработанный и одобренный ингибитор слияния (фузии).
Теперь становится яснее, почему некоторые врачи добавляют Фузеон 4-м препаратом в начале терапии при СПИДе для более выраженного роста ИС и почему этот рост усиливается. Фузеон блокирует слияние и предотвращает последующую гибель СД4-клетки.
-
Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Теперь становится яснее, почему
Логика, вероятно, такая, там, где это не шаблонно. Однако, 3 vs 4 ± одинаково. Не работает это толком в иммунологическом смысле как-то особенно. Были отдельные кейс-репорты роста CD4, которые обильно просочились в презентации, однако… не особо. TORO 1 и 2 показали рост CD4 по сравненною со стандартной схемой тех времен, +44 клетки vs + 28 к 24 неделе, на грани статистической значимости. Ну, потому практически и ушел в историю. Но вне РФ его применяли почти исключительно при резистентности.
-
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
+44 клетки vs + 28 к 24 неделе
Схемы с ИИ vs другие классы тоже показывали иммунологическую разницу . Причины в общих чертах я предположил выше.
-
Фузеон блокирует слияние и предотвращает последующую гибель СД4-клетки
В разрезе обсуждаемой темы выше - у всех ингибиторов слияния (gp41) и прикрепления (gp120) есть один большой отрицательный нюанс.
Схемы с ИИ vs другие классы тоже показывали иммунологическую разницу
А с ИИ тут, как раз, теоретически вообще не должно работать. 😮
в понедельник постараюсь накидать на эту тему материальчик
Попрошу еще некоторое время (которое на хобби нужно еще находить) на это. Хотел в понедельник уместить все на одном А4, а когда начал накидывать, понял, что слишком много там всего интересного и совесть не позволит ограничиться одним листом, а спешить я не умею.
-
Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Ответ на мой взгляд кроется как раз в механизмах межклеточной передачи ВИЧ
Кстати, не по этой ли причине резервуары бывает растут даже на АРВТ? И наверное разные схемы по-разному влияют на размер резервуара?
https://medicalxpress.com/news/2017-05-reservoirs-latent-hiv-effective-therapy.html
Еще один потенциальный лист А4 для @Gremlin )
-
@васьвась так эти ребята как раз ± доказали, что это митозы преимущественно множат, а не передача от клетки к клетке.
-
Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Еще один потенциальный лист А4 для @Gremlin )
Я уже по этой теме накидывал много А4). Вот в этой теме: Американские ученые составили первые рекомендации по измерению размера резервуаров ВИЧ
И про Роберта Ф. Силициано с этим его методом Multi-Step-VOA я там тоже упоминал кстати. Мощный дядька. У него еще, по-моему, дочка Джанет Д. Силициано по его стопам пошла - династия.
Еще, плюс к пролиферации, дифференцировка инфицированных предшественников CD4+ Т-клеток также вносит свой вклад в пополнение резервуара. А пролиферация еще, чем опасна на успешной АРВТ: например, спящий латентный мутант какой-нибудь, опасный для схемы, возьмет и напролиферирует/намножится, не активируясь и насоздавая при этом кучу опасных клонов-мутантов для схемы, некоторые из которых впоследствии могут активироваться и тогда…
P.S. вообще, чем интересна ВИЧ-инфекция - можно взять любую тему в ней (которых там куча) и столько там всего интересного можно обнаружить и изучать и все равно останется еще масса вопросов.
Даже немного страшно, если вскоре ВИЧ победят каким-либо способом, то ведь целый пласт для изучения и обсуждения уйдет (шутка, конечно). -
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Даже немного страшно, если вскоре ВИЧ победят каким-либо способом, то ведь целый пласт для изучения и обсуждения уйдет (шутка, конечно).
Я тоже так думал. И не в шутку. Не хочу чтобы нашли излечение от ВИЧ. Хотя может новым чем-то займемся. Вон у коронавируса новые мутанты прут. Еще инфекции появятся по-любому.
-
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
так эти ребята как раз ± доказали, что это митозы преимущественно множат, а не передача от клетки к клетке.
Мой личный опыт подтверждает это… %CD8 продолжает падать с 30-36 летом до 24-26 сейчас
-
@васьвась бактериальные и грибковые истории довольно стремные все более и более нарастают. Будет чем заняться.
-
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
бактериальные и грибковые истории довольно стремные все более и более нарастают.
Это хорошо😊
-
Участник @h-clinic написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
%CD8 продолжает падать с 30-36 летом до 24-26 сейчас
Это корреляция. А корреляция не всегда = причино-следственная связь.
-
Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
А корреляция не всегда = причино-следственная связь
Согласен, но когда чувствительности тест-системы недостаточно, чтобы определить провирус в ДНК, приходится ориентироваться на косвенные параметры и иммунограмма один из них… я бы сказал - наиболее сильно коррелирующий. Пока наблюдаем за динамикой…
-
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
бактериальные и грибковые истории
Главное успеть выкопать бункер, к моменту когда Кодрипцепс Однобокий смутирует.
-
Участник @just_one написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Главное успеть выкопать бункер
Можно в горы уйти. В леса. У меня под боком. Я жил в таких местах, куда только пешком можно дойти. Или на вертолете. Прикольно.
-
@васьвась Сложно хабар и патроны таскать в горы, лучше в пригороде организовать коммуну, санитарную зону и защитный периметр от зомбарей
-
Участник @just_one написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
лучше в пригороде организовать коммуну, санитарную зону и защитный периметр от зомбарей
На горе Фишт рядом со мной у Путина дача. Вот там такое. Запаришься туда добираться без геликоптера. И близко не подойдешь, собьют.
Сорри за офф-топ😇
-
Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Сорри за офф-топ
Может это кому-нибудь в будущем жизнь спасет
-
Участник @h-clinic написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
чувствительности тест-системы недостаточно, чтобы определить провирус в ДНК
Здравствуйте. Лаборатория так и не смогла добиться чувствительности менее 1 IUPM PBMC? Вроде были планы. Или пока ещё не пробовали?
Кстати по поводу биоптата лимфоидной ткани кишечника на провирусную ДНК, который Вы хотели брать на анализ - если будете брать оттуда, ИМХО, обязательно в этот же забор взять и периферическую кровь на провирусную ДНК, иначе не понять, разница ли это в объеме резервуара между периферической кровью и лимфоидной тканью или это общая динамика снижения резервуаров по сравнению с предыдущими замерами провирусной ДНК в периферической крови.
P.S. но мое мнение остаётся прежним, что и в лимфоидной ткани и в периферической крови - примерно одинаковые значения IUPM. -
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
мое мнение остаётся прежним, что и в лимфоидной ткани и в плазме - примерно одинаковые значения IUPM
Ставлю на то, что в кишках больше. Там благоприятная среда для накопления резервуаров. Копятся быстро, а расходуются медленно. Поэтому по моей логике это можно сравнить с большим озером из которого вытекает маленькая речушка.
-
Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Поэтому по моей логике это можно сравнить с большим озером из которого вытекает маленькая речушка.
Если мерять объём воды или абсолютное количество ДНК в воде, то - да, разный, а если мерять концентрацию ДНК в воде - то одинаковая, что в речушке, что в озере. А IUPM - это, как раз, концентрация.
Лимфоидная ткань и циркулирующая по организму, в том числе через лимфатические узлы и ткани периферическая кровь - довольно динамичная система. -
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
если мерять концентрацию ДНК в воде - то одинаковая, что в речушке, что в озере
Концентрация в лимфоузлах и литрах плазмы не должна быть одинакова. Объемы и предметы разные, разное кол-во клеток и рецепторов СД4. Много разреженной жидкости и немного плотной ткани. Даже в разных жидкостях и органах кол-во неодинаковое. В голове больше, в плазме меньше.
-
Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Концентрация в лимфоузлах и литрах плазмы не должна быть одинакова. Объемы и предметы разные, разное кол-во клеток и рецепторов СД4. Много разреженной жидкости и немного плотной ткани
Да, но если мы говорим именно о единицах измерения вирусного резервуара, а это IUPM PBMC или CD4+ T-cells, т.е. инфекционных единиц на миллион мононуклеаров периферической крови, либо CD4+ Т-клеток, т.е. провирусной ДНК на миллион клеток, т.е., условно говоря, количество мононуклеаров или CD4+ T-клеток с провирусной ДНК в составе на миллион мононуклеаров или CD4+ T-клеток, тогда концентрации, выраженные в таких единицах, одинаковы. Т.е., например, в 98% лимфоцитов от всего тела, которые находятся в лимфоузлах, количество лимфоцитов с провирусной ДНК на миллион лимфоцитов такое же, как и в 2% лимфоцитов периферической крови на миллион, т.к. из лимфоузлов они постоянно мигрируют в кровяное русло и обратно. Т.е. вода в озере и речушке в данном случае - это все лимфоциты.
И кстати и интактной и общей интегрированной провирусной ДНК на миллион клеток также одинаковое количество в лимфоузлах и периф. крови. Да и вирусные вичевые клоны, циркулирующие по лимфоузлам и периферической крови также и там и там одинаковые, что подтверждает непрерывную динамику и обмен лимфоцитов между лимфоузлами и кровяным руслом.
В подтверждение своих слов ниже приведу 3 исследования:
Quantification of latent tissue reservoirs and total body viral load in HIV-1 infection
Characterization of Intact Proviruses in Blood and Lymph Node from HIV-Infected Individuals Undergoing Analytical Treatment Interruption
HIV-1 in lymph nodes is maintained by cellular proliferation during antiretroviral therapy -
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Да, но если мы говорим именно о единицах измерения вирусного резервуара, а это IUPM PBMC или CD4+ T-cells, т.е. инфекционных единиц на миллион мононуклеаров
А, ты вон про че…Про относительное кол-во, а я про общее…
-
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
о единицах измерения вирусного резервуара, а это IUPM PBMC
А почему у таких как я меньше резервуаров, чем у тех, кто на терапии? Потому что у меня сверхраннее начало я думаю.
Второй вопрос сложнее - почему у ЭК к тому же больше дефектных резервуаров, чем у людей на терапии? Правда это не очень сочетается у меня с косвенным маркером - ИРИ. Но я связываю свой невысокий ИРИ со специфическим для ЭК ответом на ВИЧ со стороны СД8. -
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Здравствуйте. Лаборатория так и не смогла добиться чувствительности менее 1 IUPM PBMC? Вроде были планы. Или пока ещё не пробовали?
Кстати по поводу биоптата лимфоидной ткани кишечника на провирусную ДНК, который Вы хотели брать на анализ - если будете брать оттуда, ИМХО, обязательно в этот же забор взять и периферическую кровь на провирусную ДНК, иначе не понять, разница ли это в объеме резервуара между периферической кровью и лимфоидной тканью или это общая динамика снижения резервуаров по сравнению с предыдущими замерами провирусной ДНК в периферической крови.
P.S. но мое мнение остаётся прежним, что и в лимфоидной ткани и в периферической крови - примерно одинаковые значения IUPM.Год был сложный и пока было не до этого. Кроме того, при постоянно неопределяемой ВН по РНК, случился блип по ДНК в 51 копию на 10 неделе от начала эксперимента и мы решили пока не форсировать увеличение чувствительности. Думаю, весной можно будет вернуться к этому вопросу.
Пациент из Сан-Паоло, если верить протоколам, блипанул по ДНК на 8 и 20 неделе и после этого уровень антител к ВИЧ у него стал падать, пока не случилась серореверсия. Интересно, в какой степени удастся повторить его результаты.
Из последних новостей: удалось договориться с лабораторией, чтобы для нас делали полуколичественный ИФА ВИЧ. Не знаю, в какой степени будет корректно отслеживать динамику реактивности ИФА по этому анализу, но есть надежда, что в рамках одной тест системы одного производителя результаты будут сравнимы. В любом случае, это даст дополнительную информацию.
Также ожидается ввод в эксплуатацию нового аппарата, который позволит довольно точно разделять лимфоциты по субпопуляциям. Есть идея посмотреть, в каких же субпопуляциях, в основном, содержится провирус и в дальнейшем подсчитывать провирус только в этих клетках, что само по себе увеличит чувствительность теста в несколько раз.
Про биоптат согласен. Исследование его будет делаться дополнительно к исследованию крови, после того как удастся увеличить чувствительность тест системы. Пока не понимаю, кого из проктологов удастся привлечь к забору биоматериала. По ощущениям, к лету этот вопрос уже станет актуальным. Тогда и узнаем где провируса больше в абсолютных и относительных значениях ;)
-
@h-clinic а в каком городе вы эти исследования проводите?
-
Участник @anca написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
в каком городе вы эти исследования проводите?
В Москве
-
Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Второй вопрос сложнее - почему у ЭК к тому же больше дефектных резервуаров, чем у людей на терапии?
Если конкретно, по этому исследованию
то там было, что просто у ЭК дефектных провирусов больше, чем интактных. Но это естественно. И у супрессивных АРВТэшников тоже дефектных намного больше, чем интактных.
Вообще по этому пилотному исследованию вот такие моменты есть:- У половины группы из 74 ЭК интактных провирусов не обнаружили, а у другой половины разброс был от 10,5 до 3430 копий провирусной ДНК на миллион PBMC.
- Среднее содержание интактных провирусов у АРВТэшников было ниже, чем у ЭК за счет, как раз, той половины когорты ЭК, у которых провирус не обнаружили. А у другой половины когорты ЭК значения интактной провирусной ДНК были сходны с АРВТэшниками (от 10,5 до 3430 IUPM).
- Не совсем понял из AidsMap у всей когорты из 74 ЭК (элитных контроллеров) взяли 10млн PBMC или у каждого? Я так понял все же из контекста, что всего 10млн, раз они говорят, что хотелось бы иметь больше материала для исследования. А раз так, то в принципе это значит, что в среднем у каждого ЭК было взято по 135 000 PBMC и что самый оптимистичный предел обнаружения провирусной ДНК тогда не мог физически быть больше, чем 7,4 интактной копии провирусной ДНК на миллион (74 ЭК делим на 10млн) в данном исследовании. А это значит, что у той половины когорты ЭК, у которых интактных провирусов не обнаружили, их содержание просто было, грубо говоря, ниже 7 IUPM. Т.е. недообследованные. А какое на самом деле у них содержание - неизвестно. И вообще интересно, что за новый метод определения интактной провирусной ДНК данная исследовательская группа Пелузо использовала в 2020?
-
@h-clinic Ясно. Удачного продолжения пути Вам.
-
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
или у каждого?
У каждого, думаю. Мононуклеаров у нас под ярд на литр. 10 млн обычно в 20 кубовом шприце будет, ну, в двух-трех – почти всегда. Ну, или они брали совсем мелкие образцы, какие-то доли мл, не думаю.
PS почитал. Да, у каждого, из контекста это более или менее однозначно.
-
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
10 млн обычно в 20 кубовом шприце будет
Да, у каждого, из контекста это более или менее однозначно.
А мне, как раз, из контекста показалось, что из-за пандемии Ковида авторы брали замороженные образцы PBMC когорты 74-х ЭК из банка. И пришлось работать с тем, что есть. И нижняя цифра 10,5 IUPM выглядит странно похоже на 10млн со всех. А у другой половины когорты ЭК, у кого менее 10,5 IUPM ни у кого не было ни 1 IUPM, ни 0,1 IUPM, возможных при заборе 10 млн PBMC. Т.е. 2 порядка потеряли, а 3 намеряли (от 10,5 до 3430). Странно. И зачем авторы в конце говорили, что необходимо больше исходного биоматериала, ведь 10млн клеток вполне неплохое количество, если на рыло - нижний предел до 0,1 IUPM можно получить.
-
@gremlin статьи нет, есть с конфы мутный абстракт. Будет если статья, будет понятнее.
-
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Будет если статья, будет понятнее.
Согласен.
Погуглил сейчас, так и не нашел полного текста исследования, но нашел вот такую фразу из абстракта на PubMed:
We used the intact proviral DNA assay (IPDA) to estimate the levels of intact and defective HIV provirus in cryopreserved PBMCs from 74 highly curated HIV elite controllers. PMID: 32649039
Но, с другой стороны, даже если найдется полный текст исследования, что это даст? Похоже, что действительно у ЭК, в среднем, вирусный резервуар поменьше будет, чем у людей на супрессивной АРВТ. Интересно, а на дальней дистанции ситуация будет такой же? -
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Похоже, что действительно у ЭК, в среднем, вирусный резервуар поменьше будет, чем у людей на супрессивной АРВТ. Интересно, а на дальней дистанции ситуация будет такой же?
Потому что, как я упомянул выше, ЭК начинают терапию (эндогенную) раньше всех. В первый месяц после инфицирования. Скорее даже в первую неделю. Что недоступно другим людям даже в самых развитых странах.
Если предположить, что скорость сокращения (или роста) резервуаров будет плюс-минус одинаковой, то и на длиннике должен побеждать тот, кто раньше вырвался вперед) -
Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Если предположить, что скорость сокращения (или роста) резервуаров будет плюс-минус одинаковой
В том то и вопрос, что эффективней вычищает резервуары “эндогенная терапия” или АРВТ и не сократится ли фора со временем при неравенстве эффективности.
-
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
что эффективней вычищает резервуары
А может никто не “вычищает” и они сокращаются естественным образом?
-
Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
А может никто не “вычищает” и они сокращаются естественным образом?
Естественной смертью мрут клетки и после реактивации мрут. А АРВТ за реактивированными «подчищает», не давая перекидываться на следующие клетки. Так вот и вопрос, так же ли эффективна «эндогенная терапия», как и АРВТ в деле «зачистки»?
-
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Так вот и вопрос, так же ли эффективна «эндогенная терапия», как и АРВТ в деле «зачистки»?
А почему нет? И то и другое эффективно уничтожает вирионы плазмы.
-
Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
А почему нет? И то и другое эффективно уничтожает вирионы плазмы.
И вирионы плазмы и межклеточную передачу. Именно, не просто эффективно, а одинаково ли эффективно? Ведь у АРВТ принято считать эффективность практически 100%. В общем, лично для меня вопрос открытый.
-
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Ведь у АРВТ принято считать эффективность практически 100%. В общем, лично для меня вопрос открытый.
100% по межклеточной передаче? Не встречал таких данных. И у какой именно АРВТ? Я выше писал, что у разных схем, по косвенным иммунологическим маркерам, можно предположить разную эффективность блокирования межклеточного инфицирования.
-
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Похоже, что действительно у ЭК, в среднем, вирусный резервуар поменьше будет, чем у людей на супрессивной АРВТ. Интересно, а на дальней дистанции ситуация будет такой же?
Интуитивно так и должно быть. А вот то, что ЭК в большей части постепенно, с годами, теряют магию контроля, говорит, что со временем в большей части будет расти. ЭК не гомогенны по механизмам, их делить нужно на… не знаем на кого и кого пока.
-
Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
100% по межклеточной передаче? И у какой именно АРВТ?
При передаче – да. Любая современная схема. А вот при пироптозе из-за накопления неполных обратных транскриптов при межклеточной передаче…. (тут все в подробностях вскоре допишу материал).
Я выше писал, что у разных схем, по косвенным иммунологическим маркерам, можно предположить разную эффективность блокирования межклеточного
прерванного инфицирования, достаточного для того, чтобы вызвать смерть непермиссивных клеток.
Но мы же говорим именно о продуктивной инфекции клеток в качестве поддержателя резервуаров ВИЧ, а не о потере от смерти непермиссивных CD4+ Т-клеток от пироптоза из-за прерванной инфекции. -
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
А вот то, что ЭК в большей части постепенно, с годами, теряют магию контроля
Ссылку можно? Особенно что касается " в большей части".
-
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
При передаче – да
Этот момент для меня сомнителен. Или мы о разном. Ладно, увидим ваш реферат, обсудим.
-
@васьвась некогда сейчас, но тут важно понимать, откуда мысль – ЭК мешали активно с LTNPs, приравнивая. И если списаться и покопать – все вот так. Тут была некоторая эволюция определений, хотя самого определения до сих пор и нет. Да и инструментальная оценка эволюционировали. Потому по работам последних лет 5-7 может сложиться уже другое впечатление, однако, путаница происходит и в обратную сторону. ЭК называют и сегодня те доли, что формулировались в нулевых, присваивая им атрибуты того, что было позднее на куда более узких историях.
Потому, выше читать так: А вот то, что ECs+LTNPs в большей части постепенно, с годами, теряют магию контроля, говорит, что со временем в большей части будет расти.
Так точнее будет.
-
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
ECs+LTNPs в большей части постепенно, с годами, теряют магию контроля
Не может быть. Я бы знал, потому что эта тема касается лично меня и я за ней пристально наблюдаю. Именно что касается в большей части. Таких статей за последние…лет 7 не встречал. Ну и вообще не встречал. Должно было всплыть. И уже немало людей в РФ из этих когорт видел. “Магия контроля” продолжает у них оставаться таковой. Одна женщина есть у меня в группе. У нее после 20 лет вылезла нагрузка несколько тысяч копий и клетки упали, начала терапию.
-
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
в большей части
Со временем может ИС упасть. Из-за истощения низкоуровневой виремией. Но чтобы генетические механизмы вдруг изменились и перестали работать у большей части, нагрузка взлетела, не вижу предпосылок для таких выводов, статистики.
-
Знакомая картинка?
FHDH-ANRS CO4 критерии включения знаем? Жесткие, да? Какой процент потери статуса нонпрогрессоров и ЭК за 5 (!) лет?
33 и 17% соотв. PMID: 28968404. А если порыться в более старых таких когортах, то там и будет то самое большинство на длиннике в 10. Плохо читали или не смогли систематизировать данные. Нужно иметь терпение выделять когорты, делать записи, делать пометки и через годы проверять дальнейшую историю. На блюде в статьях это не подадут. Могут, но не факт.
-
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
критерии включения знаем? Жесткие, да?
Нет, не жесткие. ЭК там - люди с менее или = 500 копий. Не пойдет.
Выборка небольшая. Ладно, пока оставим.
Куча конфликтов интересов. Хреново.И “потеря статуса” контроллера не равна потери контроля. Поднялась нагрузка - исключили из исследования. А то, что она может потом снова упала и снова стала на десять лет неопределяемой - не в счет? Ну пусть формально у них так. Только временные подьемы нагрузки считать потерей контроля оптом , да еще и у большей части - не очень .
-
Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Нет, не жесткие. ЭК там - люди с менее или = 500 копий. Не пойдет.
ОК, т.е. мы по другим когортам не смотрели. Ладно.
Выборка небольшая. Ладно, пока оставим.
Напомните называние больших когорт ЭК или LTNPs? Ах, да, их просто не существует.
И “потеря статуса” контроллера не равна потери контроля.
Три раза прочитал. Смысл ускользает. А что это означает то???
Поднялась нагрузка - исключили из исследования.
-
Господа знатоки позвольте вклиниться… Я вот думаю то наступает новая эра в лечении вич, коктейль из наборов арвт может полностью убить вич в организме как это произошло с пациентом из Сант Паулу, я так думаю что в будущем различные манимуляции со схемами арвт начнут постепенно, медленно но вылечивать людей полностью, но сейчас только начало этого длинного пути…
-
То есть излечение будет в большей части на индивидуальном уровне, желание есть излечиться - пробуй усиленные наборы арвт, если больной консервативен, то пожалуйста - пей стандартную схему арвт, с этой заразой будет все на индивидуальном уровне…
-
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Напомните называние больших когорт
Это не отменяет сказанного , что выборка - небольшая.
-
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Три раза прочитал. Смысл ускользает. А что это означает то???
Означает то, что буквально и сказано. Если совсем на пальцах, то допустим имеем контролера с многолетней неопределяемой ВН. И тут засекаем, что в какой-то момент у него поднялась нагрузка. Он больше не ЭК, генетические механизмы контроля сами отменились? Формально может статус ЭК потерял, ок. Но тут нагрузка так же резко исчезла и человек дальше прёт 10 лет без нагрузки и с сохранным статусом. Он потерял “магию контроля”(с)?
-
@ilya-antipin , и что там по конфликтам интересов в исследовании? Игнорим?
-
@васьвась а что там?
-
@васьвась нет. Критерии были иные:
Long-term non-progressors (LTNP) were defined as patients known to have been HIV1-seropositive for at least 8 years and who had a CD4 nadir ≥500 cells/mm3.
HIV controllers (HIC) were patients known to have been HIV1 seropositive for more than 10 years and in whom 90% of plasma HIV RNA values were below 500 copies/ml.
Не нравится? Предложите и обоснуйте свое.
-
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
а что там?
Заявление о конфликте интересов.
Конкурирующие интересы: Доминик Костальола была членом правления французского Gilead по ВИЧ до 2015 года. За последние 3 года она читала лекции для компаний Janssen-Cilag, Merck-Sharp и Dohme-Chibret, ViiV и получала расходы на проезд / проживание / встречи от Gilead, ViiV , Янссен-Силаг. Она провела постмаркетинговые исследования для компаний Janssen-Cilag, Merck-Sharp & Dohme-Chibret и ViiV. В настоящее время она является консультантом Innavirvax. Лоуренс Вайс был членом Консультативного совета компании Bristol Myers Squibb (до 2015 г.), Регионального консультативного совета Gilead (2016 г.). За последние 3 года он читал лекции для компаний Janssen-Cilag, Merck-Sharp и Dohme-Chibret и получал путевые расходы / проживание / встречи от компаний Gilead, Bristol Myers Squibb и Janssen-Cilag. В настоящее время он является консультантом Bristol Myers Squibb (иммуноонкология). Софи Абгралл является членом правления французской компании Janssen-Cilag. За последние 3 года она читала лекции для Gilead и ViiV и получала расходы на проезд / проживание от Gilead, ViiV и Janssen-Cilag. Софи Грабар читала лекцию для Gilead. Жиль Пиалу получил гранты на исследования от компаний Gilead и BMS. Он участвовал в консультативных советах или получал путевые расходы / расходы на проживание от компаний Gilead, MSD, Janssen, BMS, Abbvie и ViiVhealthcare. Это не влияет на нашу приверженность политике PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами. Он участвовал в консультативных советах или получал путевые расходы / расходы на проживание от компаний Gilead, MSD, Janssen, BMS, Abbvie и ViiVhealthcare. Это не влияет на нашу приверженность политике PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами. Он участвовал в консультативных советах или получал путевые расходы / расходы на проживание от компаний Gilead, MSD, Janssen, BMS, Abbvie и ViiVhealthcare. -
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
нет. Критерии были иные
Какие? Я написал про порог в 500 копий в КИ. Хотя сейчас это в 10 раз меньше должно быть.
предложите иные
Если на 400 копиях шёл человек долго, то неудивительно, что у 17% поднялась нагрузка. Контроль был неполноценный и хз за счет он был. Как раз эта когорта и интересна. Мы же про ЭК? ИС уже вторичен. И даже при таких условиях , 17% - это не большинство.
Я бы глянул, что было дальше с ЭК, у которых выросла ВН. Эти самые 17%. Были ли это блипы или через неделю/месяц ВН снова упала и “магия контроля” никуда не исчезла.
-
@васьвась стандартный дисклеймер. Абсолютно типичный. Что не так?
-
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Что не так?
Вкупе с остальными вышеперечисленными недостатками , это КИ - так себе. Надо чето посвежее, пообъемнее и объективнее. Подожду. И может еще найду что. Давно не копал.
-
@васьвась ок. Аргументов со ссылками обратных не будет, а странные рассуждения – не очень интересно. Ничего не имею против того, чтобы считать, что и ЭК и нонпрогрессоры – это навсегда и это статичная история. Мне не настолько интересна эта тема, чтобы полночи сидеть, и делать подборку по теме. Свое представление я обрисовал. Существенная часть ЭК + НП рано или поздно вынуждены перейти на терапию по прямым показаниям. Можно спорить большая часть, или чуть менее, чем большая… не принципиально с учетом имеющихся очень скудных данных.
-
-
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Существенная часть ЭК + НП рано или поздно вынуждены перейти на терапию
Ранее вы говорили другое.
ЭК в большей части постепенно, с годами, теряют магию контроля
Это большая разница и дискуссия была об этих формулировках. Ну хорошо, что вы скорректировали позицию. Так будет точнее, да. Хотя что такое “существенная” в цифрах , по современным стандартам, вопрос открытый.
-
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Аргументов со ссылками обратных не будет
Заявления о “потери магии контроля” сначала у большинства, а затем у “существенной части” были ваши. Аргументы, подтверждающие это - так себе. И потеря “магии контроля” временная или навсегда - нет дифференцировки пока. Это было важно. Можно ставить этот вопрос на паузу, но не закрывать с категорическими выводами на основании неполных и недостаточных данных.
-
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Аргументов со ссылками обратных не будет
Будут. Причем свежак.
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/21505594.2020.1788887
Недавно был проведен глубокий анализ иммуно-вирусологических и демографических факторов, связанных с риском вирусологического прогрессирования у пациентов с ЭК, с использованием большой когорты пациентов с ЭК из базы данных элитных контроллеров Испанской сети исследований СПИДа (ECRIS): среди 204 у пациентов, соответствующих критериям ЭК, и со средним сроком наблюдения 7,6 лет, частота вирусологического прогрессирования составила 23,5%.
Этот обзор уже намного существеннее и можно делать выводы. А заодно и перенести половину комментов в соответствующую тему.
-
@васьвась вопрос не может быть в вакууме. Если то, что я говорю представляется сомнительным, то что же не сомнительно то? Или у нас с одной стороны непознаваемое, а с другой – не нравится?
Аргументы, подтверждающие это - так себе.
Заметим, что контраргументов ноль. Так себе > 0.
Качественных аргументов в данном вопросе вообще просто нет. События редкие, а данные гетерогенные. -
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Заметим, что контраргументов ноль
Не заметим. См.выше.
-
@васьвась т.е. даже среди ЭК 7,5 лет почти четверть, пять лет – выше, 17%… вполне укладывается. Ровно то же выше и говорил по сути. Добавим нонпрогрессоров, где в 2 раза больше… накинем еще 2,5 годика… получим более половины, а то и 2/3. Таблица 3 из той же статьи, опять же.
ANRS EP36 – 10 лет, 62,3% потеря контроля. ECRIS 6 лет – 44% потеря контроля. Ну, то на то и выходит. Все отлично согласуется с данными статьи из PLOS. Собственно, странно то, что как-то иначе это представлялось. С чего бы?
Но вот в той статье в Virulence как раз разобрано именно то, о чем я и говорю. Есть две страты, ЭК и НП, и эти два круга для разны исследований пересекаются совершенно различным образом да еще и в нескольких плоскостях. Heterogeneity in EC definitions, Heterogeneity in the level of residual HIV plasma viremia, Heterogeneity in time to reach EC status, Heterogeneity in the duration of virological control, Heterogeneity in the loss of immunological control, Heterogeneity in clinical outcomes.
Стандартность подходов уже наметилась, впрочем, и ретроспективные попытки стандартизации данных вполне себе сойдут.
-
Участник @ilya-antipin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Добавим нонпрогрессоров
Ну если всех в одну кучу свалить, то может. Но начали за ЭК и интересны мне лично они. Я думаю ближе к этой разнородной когорте. Так как 20+ диагнозу. ВН<200. Точнее пока не знаю на данный момент.
-
Участник @basky написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
То есть излечение будет в большей части на индивидуальном уровне, желание есть излечиться - пробуй усиленные наборы арвт, если больной консервативен, то пожалуйста - пей стандартную схему арвт
Я бы уточнил: функциональное излечение будет зависеть от индивидуальных особенностей иммунной системы пациента и срока, в течение которого он бегал без АРВТ. Пока что мы предполагаем, что пациент на АРВТ, у которого примерно в течение 2 лет с момента начала терапии ИРИ восстановился до нормальных значений имеет довольно высокие шансы на посттерапевтический контроль…
Сейчас мы взяли в исследование по истощению резервуаров одного добровольца, практически наивного и с ранним стартом терапии. ИРИ сейчас 0,7. Полтора месяца назад резервуар в ДНК был 39 копий при ВН н/о, сейчас в ДНК обнаружилось всего 2 копии и блип по РНК в 176 копий. Посмотрим, насколько и как быстро удастся “прокачать” такого пациента…
-
@h-clinic я так понимаю любой сможет попробывать стать посттерапевтическим контроллером у которого имунный статус высокий и нагрузка неопределяемая? Или все таки есть какие то критерии, кому можно пробывать прерывание терапии и мониторить нагрузку и кому это не нужно и опасно делать…
-
Задаюсь вопросом, пациент из Сант Паулу он кто - посттерапевтический контролёр или все же вылеченный без пересадки костного мозга на одном арвт?
-
@basky , ты задолбал тему засерать. Прочитай ее название. По твоим вопросам есть давно здесь ответы.
-
@васьвась ты мне не указываю что куда писать, куда хочу туда и пишу, ты тоже пишешь не в ту тему не по то теме, так что ротик прикрой свой
-
Если ты не адекват, то это твои проблемы…
-
Участник @basky написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
ты мне не указываю
Еще как буду указывать. Флудераст .
-
В том то и дело, что ты полностью проигнорировал новость о пациенте из Сант Паулу, написал лишь с ироние что пойдешь за никотинамидом в аптеку и все, на этом твои познания закончились…
-
@basky, ты - никчемный вредитель. От тебя нет никакого толка ни в этой теме, нигде. Иди отсюда.
-
Не нужно возвышать себя на такой высокий уровень, у тебя познания в этом есть конечно,да, они выше, чем у обычных людей и даже у врачей, но все равно ты ещё много в этой теме ещё не знаешь и много тебе ещё предстоит узнать…
-
Ты долбень, давно не получавший по башке просто, дать бы тебе хорошо…вправить…
-
@basky , такие как ты обсераются у меня в руках. По весовой категории скорее всего не вывезешь и уйдешь на тот свет, тупица.
-
Участник @basky написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
пациент из Сант Паулу он кто - посттерапевтический контролёр или все же вылеченный без пересадки костного мозга на одном арвт?
Пока что можно с уверенностью говорить только о длительной ремиссии. Время покажет…
-
Участник @basky написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
@h-clinic я так понимаю любой сможет попробывать стать посттерапевтическим контроллером у которого имунный статус высокий и нагрузка неопределяемая? Или все таки есть какие то критерии, кому можно пробывать прерывание терапии и мониторить нагрузку и кому это не нужно и опасно делать…
Кое-какие критерии для успеха посттерапевтического контроля есть: высокий ИРИ, крошечный или неопределяемый резервуар ВИЧ (провирус, интегрированный в ДНК). Но точных индикаторов, позволяющих с уверенностью сказать, что данному пациенту можно отменить терапию пока нет.
Структурное прерывание терапии это, с одной стороны, неизбежный шаг на пути к посттерапевтическому контролю, с другой стороны, это риски возврата вирусной нагрузки, повторения острой стадии ВИЧ с массированным заселением резервуаров и реальная угроза передать вирус половому партнеру. Короче, есть этические проблемы и нет единого мнения в медицинском сообществе, так что действовать такой экспериментатор будет на свой страх и риск и ему понадобится поддержка опытного инфекциониста и лаборатории. Как раз эту тему мы вчера обсуждали с уважаемым Васьвась.
Однако первая и вполне решаемая для большинства пациентов задача это снижение рисков вторичных заболеваний и раннего старения, возникающих на фоне хронической ВИЧ инфекции и более высокого по сравнению с ВИЧ-отрицательной популяцией системного воспаления.
Мы понимаем сейчас, что ускоренная очистка резервуаров ВИЧ приводит к снижению системного воспаления и технически доступна для многих пациентов с нормальным ИС и подавленной ВН.
-
@h-clinic очень интересно, под ускоренной очисткой резервуаров имеется в виду прием АРТ?
-
Добрый день!
Наконец-то закончил свой более подробный материал по поводу механизмов межклеточного инфицирования и влиянии данного механизма на АРВТ и терапию нейтрализующими антителами, а также его влиянии на продуктивную инфекцию и на массированную гибель лимфоцитов в лимфоидной ткани.
Материал состоит из 3-х частей и итоговых выводов. В материале серым цветом шрифта выделил подробности исследований, которые постарался изложить доступным языком с целью знакомства читателей с методами, используемыми в исследованиях. Кому будет неинтересно и в тягость их читать, можете пропускать их. Кому же будет совсем тяжко читать весь материал, можете сразу перейти к итоговым выводам (но там все сухо и без иллюстраций).
Часть №1. Механизм потери CD4+ Т-клеток в лимфатических узлах.
Часть №2. Определение способа передачи инфекции, которая вызывает пироптоз непермиссивных клеток и его механизм.
Часть №3. Механизм межклеточного инфицирования и его влияние на терапию АРВП и нейтрализующими антителами.
Основные итоги и выводы по итогам 3-х частей.
Список использованных источников. -
@gremlin , спасибо. Хорошая работа. Из которой я делаю вывод, что при СПИДе все же лучше назначать схему с DRV/r или Калетрой на крайняк, для более быстрого выхода из этого состояния. И для людей, которые застряли на ИС=200-400 клеток - аналогично.
-
Еще на вентилятор можно закинуть поиск препаратов из других классов или БАДов для снижения межклеточной передачи и пироптоза . Это могло быть стать спасением для многих. Интересно ведутся ли исследования по поводу снижение пироптоза чем-то еще кроме АРВТ?
Одним из кандидатов я вижу аторвастатин. Ты разбирал его по одному поводу, но кейс был другой. -
Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
лучше назначать схему с DRV/r или Калетрой
Для меня самого после изучения информации из исследований явилось откровением, что ИП и НИОТы/ННИОТы (кроме древних НИОТов, конечно) - самые эффективные в плане блокирования пироптоза при межклеточном способе передачи ВИЧ, а ИИ - нет.
Одним из кандидатов я вижу аторвастатин. Ты разбирал его по одному поводу, но кейс был другой.
Честно говоря, уже даже не помню про него ничего).
поиск препаратов из других классов или БАДов для снижения межклеточной передачи и пироптоза
Неплохо бы еще найти нейтрализующие антитела и ингибиторы входа, которые способны связываться и ингибировать тем самым гликопротеины Env в конформационном состоянии, соответствующем незрелому вириону (то бишь, экспрессированные на поверхности инфицированной клетки-донора, да и на незрелых вирионах).
-
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
а ИИ - нет.
Этот момент непонятен. За счет чего у ИИ тогда иммунологическая эффективность выше чем у ННИОТов?
-
Участник @gremlin написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Честно говоря, уже даже не помню про него ничего).
-
Участник @васьвась написал в Фостемсавир может спасти пациентов с устойчивостью к АРВТ:
Этот момент непонятен. За счет чего у ИИ тогда иммунологическая эффективность выше чем у ННИОТов?
Я тоже, честно говоря, не понимаю. Видимо, какие-то иные ещё есть механизмы и влияния.
Лучшая помощь – регулярная автоматическая ежемесячная поддержка. Регулярная поддержка От 100 рублей в месяц. Легко отменить, если передумаете.
Разовые донаты мы также очень ценим! Поддержать разово Просто и безопасно, переведя донат с банковской карты или телефона.
Спасибо! Возникли вопросы – напишите [email protected].