Вирусологические неудачи – устойчивость (резистентность) к терапии
-
Добрый день. Первая схема тенофовир эфавиренз ламивудин начата с 36 клеток и 150000 ВН. Через год смена схемы на Исентресс + Дизаверокс из за не эффективности схемы - не падала ВН. На последней схеме год, тоже самое - клетки подросли до 350 а вирусная нагрузка не падает (2.9x10*5 МЕ/мл) . Врач предлагает опять менять менять схему из за неэффективности. Подскажите несколько современных схем доступных в России на что можно перейти в моем случае ?
-
ВН выше 800-1200 копий в мл позволяет обычно провести генотипирование и по именам понять, какие именно мутации устойчивости были исходно или возникли.
У вас 290000 копий на мл, как я понимаю? Это более чем достаточно для генотипирования. Ничего не менять, до генотипирования (теста на резистентность), а вот по результатам прицельно менять, с учетом всех выявленных значимых мутаций. Как сделаете – приносите коды мутаций, подумаем. -
Участник @ilya-antipin написал в Вирусологические неудачи – устойчивость к терапии:
ВН выше 800-1200 копий в мл позволяет обычно провести генотипирование и по именам понять, какие именно мутации устойчивости были исходно или возникли.
У вас 290000 копий на мл, как я понимаю? Это более чем достаточно для генотипирования. Ничего не менять, до генотипирования (теста на резистентность), а вот по результатам прицельно менять, с учетом всех выявленных значимых мутаций. Как сделаете – приносите коды мутаций, подумаем.Добрый день Илья ! Спасибо за ответ. Тест на резистентность у нас к сожалению не делают. Мне и первую схему просто отменили и все. За тест на резистентность спрашивал но сказали однозначно что в нашем городе не делают. Не менять схему тоже уже сил нет - постоянная слабость , стоматит не прекращается, грибковый налет во рту. Что можно просить из более менее современных схем для замены ?
-
@thomas У нас –где? Просто тут такое дело, что это для вас вопрос N1, из разряда «любой ценой». Как бы ни было это дорого или сложно, иные варианты в итоге выйдут и тяжелее и дороже в итоге, а главное, там уже не откатить, и не сделать правильно иногда.
-
@thomas 1)вы уже испытали на себе 5 препаратов в 2х схемах которые не сработали,тут либо низкая приверженность к лечению-пропуски арвт,либо действительно как говорит Илья:нужно делать генотипирование,и уже собирать как мазайку рабочую схему,это очень важно,а выбирать схему даже из более современных препаратов тыкнув пальцем в небо,не целесообразно.
-
@thomas я в Питере делал (сам из другого города), хорошо попросил, сделали бесплатно, видать жалко стало (у меня в этих больницах вид сразу очень несчастный), при том у меня нагрузка была 2000 копий, но за деньги его точно можно сделать в столицах, правда стоит около 10 000 - 13 000 руб. (не знаю много это, или мало)
-
@andreystr , CMD сегодня назвал сумму в 22000 рублей за анализ. Из них 7000 за обязательный на вирусную нагрузку, без него не делают на резистентность.
-
@thomas говорили же, что резистентность бесплатно проверять будут? Опять реклама?
-
@один-из-нас
В частных клиниках бесплатно ничего не бывает. -
@vadim спасение утопающих, значит. Ну, понятно. ЧТД.
-
@thomas ничего не изменилось особо - всегда так было 15 за анализ + нагрузка.
Можно предоставить официальную справку из СЦ что нагрузка позволяет анализ, потом подписать бумагу, что Вы в курсе рисков. Тогда платить за анализ на ВН не придется. Но если не получится из-за низкой ВН - Ваши проблемы, деньги не вернут. -
@alexm , в том то и дело что не соглашаются на результаты ВН сделанной не у них.
-
@thomas у них там когда заходишь на сайт всплывает окошко помощи консультанта - попробуйте изложить проблему. Раньше у них там консультанты вполне себе врачи были и реально вникали в вопрос.
-
@alexm Спасибо ! Попробую.
-
Илья,здравствуйте! я недавно на сайте поэтому так и не смог разобраться как написать вам. пишу здесь. у меня к вам вопрос как последняя надежда. я сдавал в феврале анализы на пцр: СД4 -200кл (14%), ВН-неоприделяемая. сейчас сдал анализ СД4-209кл (18%) и вирусная нагрузка-780. всё это время пил трустиву,пропусков не было. Подскажите из за чего может быть такой скачок ВН? и что порекомендуете далее делать? Денис
-
@disa_grodno по одному результату выводы делать не следует, тем более, что он в противоречии с ростом относительного числа CD4. Это не блип – многовато, а значит остается два сценария:
а) лаборатория лажанула;
б) сформировалась резистентность.Если первое, то через некоторое время ВН будет ок, при пересмотре, если второе – вырастет скорее.
Очень сильно вероятнее вариант А. Пересмотрите через 1-2-3 месяца (ВН и ИС), будет видно. Пока забыть.
-
Это сообщение удалено! -
Врядли, мой случай можно отнести к вирусологической неудаче. Просто, есть вопрос и лучшей темы для него я не нашел.
После месяца терапии DTG+TDF+FTC ВН упалс со 155тыс до 58ед, правда ИС слегка упал. С 750 до 655. Схему сменил из-за нехороших показателей крови на DTG+ABC+3TC. После еще 2,5 месяца ВН 28ед ИС 1105. С кровью все наладилось. Никаких пропусков. Весь прием в один и тот же получасовой интервал. Это вообще нормально? -
Здравствуйте. Вопрос для ликбеза. Часто вижу, что в темах про вирусологическую неудачу и неопределяемую ВН мелькает цифра 200 копий. Кто то из инфекционистов писал, что ВН до 200 копий считается неопределяемой. Вот мне и стало интересно - все же нужно ориентироваться на цифру 50 копий или в каких то случаях и 200 копий допустимый результат? Если на протяжении нескольких месяцев или даже лет ВН плавает в пределах до 200 копий, то можно ли говорить о вирусологической неудаче, нужно ли корректировать схему?
-
@stalevar неопределяемая ВН – та ВН, которая выше порога детекции ПЦР-системы. Порог в 10000 – все, что ниже – неопределяемая, порог в 500 – все, что ниже – неопределяемая, порог в 200 – все, что ниже – неопределяемая, порог в 50 – все, что ниже – неопределяемая. Это технический параметр, который не единый.
Другое дело, что в данный момент подразумевают под неопределяемой ВН. А подразумевают ВН ниже порогов систем, которые доминируют на рынке развитых стран. Т.е. обычно, если иное не уточняется, то речь идет о 50 копиях в мл. Если мы читаем исследование любое, то там всегда расшифровывается, что будет подразумеваться как undetectable.
ВН выше 200 на фоне АРВТ после достаточных сроков для супрессии от начала терапии – маркер вирусологической неудачи терапии.
Целевое значение АРВТ сегодня – ВН менее 50 копий в мл.
-
@ilya-antipin ну матчасть в общих чертах я знаю :-). Интересует почему именно цифра 200 копий (не 150, не 250) часто мелькает в подобных обсуждениях и считается ли вирусологической неудачей ВН в пределах 50…200 копий по истечении полугода (через 8 месяцев, год…) от старта Арвт?
-
@stalevar цифра 200 копий это распространенное значение порогов в оборудовании прошлых поколений. Ну, вот так вышло. Многие исследования в странах Африки до сих пор выстроены с такими порогами – чем богаты.
-
@ilya-antipin А вроде еще есть мнение (Бобкэт давал ссылку на вырезку из гайда что ль, не помню точно), что от 50 до 200 коп - это типа “не то, не се”. Вроде и не супрессия, но вроде и не вирусологическая неудача. И как я поняла точного плана действий по этой низкоуровневой виремии нет - там советовали на ВН сдавать почаще, чтобы не пропустить ее переход если что в вирусологическую неудачу, но вроде и все. На соседнем форуме читала посты человека, который месяцами ходил с ВН в диапазоне 100-200 копий. Ни туда, ни сюда. Причем ему вроде и схемы меняли
-
Участник @лера написал в Вирусологические неудачи – устойчивость к терапии:
И как я поняла точного плана действий по этой низкоуровневой виремии нет
Да, так. Хотя в США, например, в среднем случае сегодня попробуют генотипировать провирусную ДНК и всяко сменят схему.
-
@ilya-antipin ну там возможностей больше… а при наличии возможностей конечно логично стремиться к достижению ВН н/о
-
@ilya-antipin я вот, кстати, не могу никак понять почему у нас так не делают? Контор которые платно делают полногеномный в Москве дофига. Ну то есть конечно не на каждом углу, но для такой услуги рынок явно покрыт с десятикратным избытком. Почему они упускают этот сегмент рынка?!
-
Спасибо за данную тему. Пытаюсь понемногу во всём разбираться сама. На врачей, как я понимаю, надежды небольшие. Всё же как Вы считаете, стоит ли мне попробовать заменить эмприцитабин на ламивудин, раз уж я его выпросила. Во мне теплица ещё надежда, что это возможно изменит ситуацию. Или я в корне не права?
-
@ел Нет смысла. Оба эти препарата “выбивают” одинаковые мутации
-
@лера спасибо.
-
@лера, а на что можно попробовать заменить Тенофовир в СЦ, если не удаётся от него избавиться. Суставы все же уже побаливают, да и лет мне в общем то не мало, со всеми вытекающими от сюда. последствиями.Наверное никогда не научусь разбираться в этих таблетках.
-
@ел Без данных генотипирования тут рискованно что-то менять. Илья уже предложил стратегию - отмена препаратов, генотипирование, далее по результатам.
-
@alexm посчитайте, посмотрите, сколько стоит оборудование, примерный ресурс, затраты на эксплуатацию, прикиньте загрузку, поймете, что нет никакого рынка тут. Да, еще учтите, что его сертифицировать нужно тут – как же без кивка чиновника, а это куча денег и взяток.
-
@ilya-antipin Вы и правы и не правы одновременно.
Оборудование, примерный ресурс, затраты на эксплуатацию, загрузка - это все у них есть, они уже работают. Сертифицировать тут не нужно, они могут официально не предоставлять “медицинскую” информацию. Обычно такие фирмы занимаются всякими модными ДНК-тестами, кариотипированием, гениалогией и прочей фигней, которая вроде и относится массами к “здоровью”, но по сути медициной не является. Плюс эти же конторы осуществляют сервис для научно-исследовательских и научно-медицинских целей - полногеномный сиквенс, профили экспрессии в различных тканях и различных опухолях и т.п. Плюс часто осуществляют мелкий синтез (олиги и т.п.) и мелкие анализы (обычное сиквенирование и т.п.). То есть их бизнес уже изначально диверсифицирован и все оборудование и квалификация имеются. Они могли бы до кучи занять и эту нишу.
Типа: “Закажите подробный ДНК-тест и получите всю информацию, заложенную в ваших генах. Мы расскажем Вам какие продукты Вам можно, а какие нельзя, к каким видам спорта Вы предрасположены, какие препараты АРВТ Вам можно если Вы Вич+”)) -
@ilya-antipin илья, подскажите пожалуйста. Насколько процентов можно закрыть вопрос с резистентностью, если анализ провести через месяц после назначения нового препарата? В центре предлагают провести тест на резистентность только на определенное число (у меня это месяц применения нового лекарства). Знаю, что анализ редкий и хороший, и отказываться не хочу. Но разве за месяц успеет “вылезть” резистентность, если она вообще есть?
-
@lessie не очень понял. Мы же понимаем, что для теста на мутации устойчивости нужна приличная ВН, иначе не получится он? Т.е. Чтобы были хоть какие-то шансы его сделать, не менее 400 копий в мл, а обычно все же более 1000 копий в мл.
-
@ilya-antipin была тера тенофовир+эмтрицитабин+калетра, после родов бросала ее пить на полгода примерно. Текущие анализы показали рост нагрузки ВН 18000. Взялась я ее опять пить в общем. Но пошли побочки от калетры, мне ее заменили на дарунавир, и предложили сделать тест на резистентность через месяц от начала терапии. Врач сказала, цитирую: “давай сделаем, раз есть такая возможность, вдруг тест получится”.
я вот и думаю, если тест получится всмысле нагрузки, то успеет ли некая резистентность, (если она там ни дай Бог есть ттт) вылезть и проявить себя как-то? -
Участник @lessie написал в Вирусологические неудачи – устойчивость к терапии:
редложили сделать тест на резистентность через месяц от начала терапии. Врач сказала, цитирую: “давай сделаем, раз есть такая возмож
Ну, но уверен, месяц на ИП с 18K… но вдруг получится – так получится. Если она есть, то она будет выявлена. Нет – нет.
-
Прочитала книгу « лекарственная устойчивость ВИЧ» Бобковой.Заинтересовал один момент: там говориться,что в течении года устойчивые формы вытесняются диким типом и уже практически не обнаруживаются.Получается,что резистентность может уйти? Или я что то не так поняла?
-
@евгения-уфа мутантный тип всегда не оптимален. Т.е. это такая третья нога, пятая нога, которая отлично помогает в цирке, но не нужна в жизни. Пока вирус испытывает давление фактора, препарат, например, мутация выгодна, ушел фактор давления – она лишняя, нет смысла ее сохранять, в конкурентной борьбе побеждает вирус максимально близкий к дикому и потом дикий… по факту, некая ультрастабильная версия, единого дикого типа нет.
Но тут нужно помнить, что это ДНК-вирус, т.е. если есть мутантная версия, то она есть точно так же и в резервуарах – копии провируса в хроматине наших клеточек где-то заныканы. Чаще все же достаточное количество латентного вируса в мутантной версии есть, как и дикого. И если фактор, который обеспечивал преимущество мутанта вернется, то он возрождается. А в плазме – да, с той или иной скоростью мутации могут теряться и куда быстрее, чем год, но могут быть и куда дольше, чем год.
Если мутация существовала очень недолго, а резервуары были истощены, да потом подвымерли прилично… то мутацию можно утерять окончательно, вместе с резервуарами таковой. Где-то мы найдем все равно копии такого рода, но поломанные или в том количестве, из которого уже не получается восстать в силу некоторой лимитирующей математики. Но так бывает сильно реже.
-
@ilya-antipin очень понятно объяснили .
-
Скажите пожалуйста. Если у человека появилась резистентность к таблеткам,и препараты не работают. Есть ли какие на этот случай варианты, таблетки. Что должны предпринимать врачи?
-
@iskander77 поменять препараты…
-
@iskander77 Сделать анализ на резистентность, выявить, к чему она есть, назначить таблетки, которые будут работать
-
@stuppy А если все три препарата вылетели? Принимаю Ралтреглавир, Теноф ,и Гептавир.Какие тогда варианты, есть что в случае резистентности заменить?
-
@iskander77 смотреть в анализ, какие и как (может быть не полностью) вылетели, и подбирать. Всех препаратов больше этих трёх. Просто так рассуждать о названиях смысла нет. Делать - смотреть - подбирать.
-
@stuppy А примерно по времени, сколько занимает сам процесс сделать анализ и выяснить какие препараты? Месяц больше? Можете сказать.
-
@iskander77 От лабы зависит, неделя - полторы - две, ВН нужна больше 1 000 копий/мл, иногда можно попробовать от 500 зацепить
-
@stuppy Спасибо друг за ответ, надеюсь что не все препараты вылетели,и смогут мне что то подобрать… Я до Ралтреглавир был на Тивикай, сначала на тройной, затем на двойную перешёл,со слов врача нагрузки тогда не было.А теперь резистентность. Непонятно как??
-
Пользователь @iskander77 написал в Появилась резистентность.:
А теперь резистентность.
Так а какая у вас нагрузка? Когда вылезла, как росла? С CD4 что? По датам последние анализы
-
@stuppy СD4 450 нагрузка несколько тысяч, врач так по телефону сказал, будут перепроверять там. Пол года назад было ВН.0 , CD4 425.,но что то мне подсказывает что и пол года назад нагрузка была.У нас в СПИД центре,не пойми как эти анализы делают,то путают. В платном сдал жду ответа.
-
Пользователь @iskander77 написал в Вирусологические неудачи – устойчивость (резистентность) к терапии:
В платном сдал жду ответа.
Правильное действо, дождитесь, очень может быть ошибка
-
@ilya-antipin
Илья Игоревич, говорят вот такой аппарат появился в Мурманской обл.
http://www.iairas.ru/nanofor05.php#:~:text=НАНОФОР® 05 — это высокопроизводительный,режиме 24 часа в сутки.&text=НАНОФОР® 05 является прибором восьмикапиллярного электрофореза с пятицветной лазериндуцированной флуоресцентной детекцией.
Что за зверь такой? -
Уважаемы форумчане, очень нужен ваш совет.
05.2022
Вн 221000, cd4 14
Назначены: тенофовир ламивудин элпида
07.2022
Вн 773, cd4----
09.2022
Вн 35000, cd4 63
11.2022
Вн 32000, cd4----
Замена элпиды на калидавир (сделали тест на резистентность),
побочки от препарата (понос, рвота)
Замена калетры на интеленс,
12 .2022
Вн 130000
Cd4 65
Результаты теста на резистентность:
-атазанавир-чувствителен
-дарунавир -чувствителен
-фасампренавир-чувствителен
-индинавир -чувствителен- лопинавир -чувствителен
-нелфинавир – чувствителен
-саквинавир -чувствителен
-типранавир – чувствителен
-тенофовир – чувствителен
-эмтрицитабин – высокий уровень устойчивости - зидовудин – чувствителен
- ставудин – чувствителен
- диданозин - возможно низкий уровень устойчивости
- ламивудин – высокий уровень устойчивости
- абакавир – низкий уровень устойчивости
- рилпивирин -средний уровень устойчивости
- эфавиренц – возможно низкий уровень устойчивости
- этравирин – низкий уровень устойчивости
- невирапин – низкий уровень устойчивости
Исходные данные: есть проблемы с поджелудочной железой, гастрит, рефлюкс. Прием препаратов без пропусков, разовые задержки приема на 10-30 мин. Макс.
На данный момент, врач, уже имея на руках тест на резистентность, назначает еще один анализ на вн и не меняет препараты. Но к ламивудину в тесте обозначен высокий уровень устойчивости – разве не он не дает работать схеме для подавления вирусной нагрузки? При таких данных, какая схема была бы оптимальной? - лопинавир -чувствителен
-
Пользователь @аннаанна написал в Резистентность на ламивудин, выбор схемы, нужна помощь:
При таких данных, какая схема была бы оптимальной?
Тивикай+дарунавир 800+ритонавир. И пусть больше врач не мудрит. Уже намудрил.
-
Пользователь @васьвась написал в Резистентность на ламивудин, выбор схемы, нужна помощь:
Уже намудрил.
Замена калетры на интеленс,
То есть схема с Элпидой нагрузку не снижала, но он и дальше продолжил назначать ННИОТ.
-
Подайте уже кто-нибудь с яйцами заявление на этих идиотов-мудаков в белых халатах, пусть посидят за причинение тяжкого. В прокуратуре с ск палке/звездочке только рады будут. Остальным мб наука будет, иначе не поумнеют.
-
@васьвась спасибо!
-
@аннаанна вариантов тут больше одного, потому, лучше бы не расшифровку, а коды мутаций. По расшифровке особо советов не дать, или они будут весьма общего толка.
-
@ilya-antipin Здравствуйте, Илья Игоревич! При мне медсестра принесла анализ, был лист только с этими данными. На следующей неделе к врачу, обязательно спрошу, но вопрос в том, что скорее всего будут менять терапию, а я уже не уверена в верности назначений препаратов. Сама в теме полностью еще не разобралась.
-
Пользователь @аннаанна написал в Вирусологические неудачи – устойчивость (резистентность) к терапии:
а я уже не уверена в верности назначений препаратов
У вас не работает один препарат в схеме, да, такую схему пить нельзя.
При только таких данных один из лучших вариантов рабочей схемы Васьвась написал
-
@stuppy и тот, на момент теста, сегодня – уже бабка на двое сказала. Там бы по уму отменять безопаснее было бы, до результата.
-
Отличная возможность для наивных пациентов МСМ из Москвы
📌📌📌Федеральный научно-методический Центр по профилактике и борьбе со СПИДом( Космодамианская набережная, д.22, стр.1а)
проводит набор МСМ на клиническое исследование по ЛУ (лекарственной устойчивости или иначе резистентности к арвт).
Требование - берут только тех, кто никогда не пил терапию. Врать не стоит, это будет проверяться.
Обращаться к Поповой Анне Анатольевне.
С собой нужно будет иметь результат ИС (CD4). -
Извините,может не туда написала
-
@аннаанна извиняюсь, может не к месту, хотела о своём опыте вам написать : пила несколько лет тивикай/абакавир/ламивудин, всегда вн н/о, при том, что ламивудин у меня абсолютно резистентный, и абакавир, возможно с неск-кими минорными мутациями. И на дарунавир 800/ритонавир с теми же препарами - тоже вн всегда н/о. Я к тому веду, что судя по рекомендациям, мне тоже было положено наверное выдать более усиленную схему, но тем не менее, выше две упомянутые схемы работали без всплесков вн, пила их обе по несколько лет, также и сейчас продолжаю принимать
-
@monaliza Вот мне сегодня выписала такую же схему: ламивудин, абакавир, дарунавир и ритонавир. Ранее была на элпиде, ламивудине и абакавире, но вирусная не становилась неопределяемой. И никакого теста на резистентность не делали.
-
@monaliza
спасибо, что поделились опытом. назначили тивикай тенофовир ламивудин. Зная, что у вас схема работает схема с ламивудином с резистентностью к нему, есть надежда, что время не будет потрачено снова впустую. В усиленной схеме, как рекомендовали выше, отказали. -
Неудача схем на основе ингибиторов интегразы может быть связана с новой формой резистентности
Иногда Джулука или даже Эвиплера может стать лучшим выбором, значит.
-
Пользователь @васьвась написал в Вирусологические неудачи – устойчивость (резистентность) к терапии:
Неудача схем на основе ингибиторов интегразы может быть связана с новой формой резистентности
Иногда Джулука или даже Эвиплера может стать лучшим выбором, значит.
@Ilya-Antipin , этот материал напомнил о проблеме иммунологических неудач. Когда в плазме нагрузки нет, а ИС не растет или даже снижается.
Похоже в этом задействован такой Env-опосредованный механизм передачи вируса от клетки к клетке.
Вопрос - чем его блокировать.
@Gremlin , что думаешь?Вот еще кое-что копнул, для подробностей:
-
Пользователь @васьвась написал в Вирусологические неудачи – устойчивость (резистентность) к терапии:
@Ilya-Antipin , этот материал напомнил о проблеме иммунологических неудач. Когда в плазме нагрузки нет, а ИС не растет или даже снижается.
Похоже в этом задействован такой Env-опосредованный механизм передачи вируса от клетки к клетке.
Вопрос - чем его блокировать.
@Gremlin , что думаешь?По этому материалу, лично у меня, возникает масса вопросов и не так уж много внятных ответов:
1.) Если такой способ передачи ВИЧ-инфекции от клетки к клетке действительно так эффективен
This was shown to be the case when the researchers cultivated HIV-infected and uninfected cells together: after 24 hours, three times more cells were newly infected if the infected cells contained HIV with the Env7 mutations than with none.
, то тогда и без давления АРВТ у всех хронически инфицированных пациентов, по идее, с течением времени должны отбираться в основном эти 7Env-мутанты и тогда клеток, инфицированных такими мутантами, должно быть большинство.
2.)
Похоже в этом задействован такой Env-опосредованный механизм передачи вируса от клетки к клетке.
Если бы такой способ убивал CD4+ клетки, несмотря на присутствие ингибиторов интегразы и обратной транскриптазы, то как объяснить те же данные, которые, помнится, приводил где-то здесь Илья Игоревич о преимуществе в плане роста ИС схем с ингибиторами интегразы над схемами с ИП и ННИОТами. А также, учитывая результаты данного исследования о разнице в чувствительности этих 7Env-мутантов к ИИ и к Н(Н)ИОТАМ
It was found that the ‘Env7’ mutations cut HIV’s sensitivity to dolutegravir and cabotegravir by a factor of 2000 and sensitivity to raltegravir by 400. Other drug classes were affected by these mutations too, but not nearly as much: the Env7 mutations cut sensitivity to the reverse transcriptase inhibitors emtricitabine and efavirenz elevenfold and to rilpivirine fourfold, and to the protease inhibitor darunavir sixfold.
, можно предположить, что Н(Н)ИОТы должны гораздо лучше справляться с «множественным инфицированием» (MOI)
This process introduces a larger ‘dose’ of the virus into the infected cells than infection via virions. Integrase inhibitors deal less well with this greater so-called ‘multiplicity of infection’ (MOI) than other classes.
клеток этими «шустрыми» Env-мутантами на более ранней стадии жизненного цикла ВИЧ (а именно на стадии обратной транскрипции), чем перенос уже обратнооттранскрибированной цепи вирусной ДНК интегразой и таким образом препятствовать распространению ВИЧ в другие клетки и, как следствие, останавливать смерть клеток.
Или же уменьшения в несколько раз эффективности НИОТов достаточно для прорыва Env-мутантов…?3.) Помнится также я как-то писал материал, где из исследований выходило, что основным источником смертей CD4+ клеток является пироптоз, вызванный в основном накоплением в цитоплазме клеток неполных обратных транскриптов. То есть для падения ИС вовсе необязательно доходить до стадии интеграции вирусной ДНК в геном хозяина. То есть для падения ИС нет большого выигрыша от успешности массированного набега Env-мутантов в клетку и их победой над ингибиторами интегразы.
4.) Согласно данному исследованию эффективность межклеточного инфицирования клеток Env-мутантами в 3 раза выше, чем при межклеточном инфицировании диким вирусом
This was shown to be the case when the researchers cultivated HIV-infected and uninfected cells together: after 24 hours, three times more cells were newly infected if the infected cells contained HIV with the Env7 mutations than with none.
в отличие от меньшей эффективности при инфицировании свободными вирионами
In cells infected by unmutated free-floating viruses, the levels of HIV’s reverse transcriptase (RT) enzyme – a measure of viral replication – peaked at week 8 after infection, but at week 12 in viruses with the seven envelope mutations.
При этом чувствительность Env-мутантов к DTG снижена в 2000 раз, к RAL в 400 раз, к FTC и EFV в 11 раз, к RPV в 4 раза, к DRV в 6 раз. И авторы делают предположение, что причиной, по которой может происходить такая значительная потеря чувствительности к ингибиторам интегразы может быть массированность атаки кучи «шустрых» Env-мутантов при межклеточном инфицировании
The researchers theorised that the envelope mutations enhanced HIV’s ability to cross from one cell to another by direct transfer, rather than with free-floating virions.
и то, что молекулы ингибиторов интегразы в клетке попросту не успевают связать такую кучу интеграз там.
Cell-to-cell transfer may happen less often than virion transfer but, when it does, it may introduce thirty times as much viral protein into the cell than viral particles. The reason INSTIs cope less well with what’s called the greater multiplicity of infectivity (MoI) in cell-to-cell infection is that they simply can’t ‘get at’ the integrase strand transfer site every time – they are overwhelmed by the higher MoI.
И тут тогда у меня возникает несколько вопросов:
а) откуда такая разница между чувствительностью Env-мутантов к Н(Н)ИОТам и к ингибиторам интегразы (ИИ) при множественной инфекции? Ведь то, что количество интеграз на вирион 50 – 100 штук, а количество обратных транскриптаз около 50 штук не говорит о том, что ингибиторов интегразы требуется в 2 раза больше. Так как количество цепей РНК в вирионе всего 2 и что обратная транскриптаза, что комплекс из 4-х интеграз (тетрамер)
работают одновременно лишь с одной цепью вирусной РНК/ДНК в вирионе, а Н(Н)ИОТы и ИИ включаются именно в состав комплекса вРНК-ОТ и комплекса вДНК-тетрамер интеграз (интасома), а не работают с одиночными ОТ/интегразами в вирионе, то есть, по идее на один вирион требуется сопоставимое число Н(Н)ИОТов и ИИ и, следовательно, и Н(Н)ИОТы и ИИ должны одинаково успешно/безуспешно бороться с множественной инфекцией клетки «шустрыми» Env-мутантами;
б) также странно при такой теории множественной инфекции (MOI), что чувствительность Env-мутантов к RAL выше, чем к DTG, ведь сродство (прочность сцепления) DTG к интасоме ВИЧ выше, чем сродство RAL к ней, а также период полураспада комплекса интасома ВИЧ-DTG длиннее, чем комплекса интасома ВИЧ-RAL, то есть, по идее, DTG должен успешней противостоять массированной атаке Env-мутантов на клетку, чем RAL.
Или же внутриклеточные концентрации молекул RAL и Н(Н)ИОТов значительно выше, чем DTG и это позволяет им успешней противостоять множественной инфекции…?5.) Также возникает вопрос, почему при такой теории межклеточной множественной инфекции Env-мутантами чувствительность к ингибитору протеазы (ИП) DRV снижена у этих мутантов в 6 раз. Ведь, по идее, ингибиторам протеазы вообще фиолетово насколько много вирионов вошло в клетку. Они (ИП) работают на стадии созревания вириона после транскрипции из ДНК хозяина, не давая созреть вирионам. То есть, пусть, в клетку при межклеточном инфицировании вошло в 30 раз больше по сравнению с дикими вирионами Env-мутантных вирионов и какая-то часть из них пробилась в геном хозяина, тогда при активации данной клетки и транскрипции ее ДНК в созревших вирионах ИП блокируют протеазу ВИЧ и им (ИП) без разницы сколько до этого вошло вирионов в клетку, чтобы встроить свой геном в геном человека.
Или из-за большого количества атаковавших клетку вирионов в геном встроилось достаточно много вирусных ДНК и при транскрипции ДНК хозяина они все резко начали «выплевывать» много вирионов и на всех их (на их протеазы) стало не хватать базовой концентрации ИП в клетке…?Вопрос - чем его блокировать.
Теоретически, комбинация Н(Н)ИОТов с ИП должна лучше всего препятствовать межклеточной передаче и накоплению обратных транскриптов, тем самым, сохраняя CD4+. Но, тогда непонятно почему Н(Н)ИОТы в комбинации с ИИ лучше всех способствуют росту ИС…
-
Пользователь @gremlin написал в Вирусологические неудачи – устойчивость (резистентность) к терапии:
Пользователь @васьвась написал в Вирусологические неудачи – устойчивость (резистентность) к терапии:
@Ilya-Antipin , этот материал напомнил о проблеме иммунологических неудач. Когда в плазме нагрузки нет, а ИС не растет или даже снижается.
Похоже в этом задействован такой Env-опосредованный механизм передачи вируса от клетки к клетке.
Вопрос - чем его блокировать.
@Gremlin , что думаешь?По этому материалу, лично у меня, возникает масса вопросов и не так уж много внятных ответов:
1.) Если такой способ передачи ВИЧ-инфекции от клетки к клетке действительно так эффективен
This was shown to be the case when the researchers cultivated HIV-infected and uninfected cells together: after 24 hours, three times more cells were newly infected if the infected cells contained HIV with the Env7 mutations than with none.
, то тогда и без давления АРВТ у всех хронически инфицированных пациентов, по идее, с течением времени должны отбираться в основном эти 7Env-мутанты и тогда клеток, инфицированных такими мутантами, должно быть большинство.
2.)
Похоже в этом задействован такой Env-опосредованный механизм передачи вируса от клетки к клетке.
Если бы такой способ убивал CD4+ клетки, несмотря на присутствие ингибиторов интегразы и обратной транскриптазы, то как объяснить те же данные, которые, помнится, приводил где-то здесь Илья Игоревич о преимуществе в плане роста ИС схем с ингибиторами интегразы над схемами с ИП и ННИОТами. А также, учитывая результаты данного исследования о разнице в чувствительности этих 7Env-мутантов к ИИ и к Н(Н)ИОТАМ
It was found that the ‘Env7’ mutations cut HIV’s sensitivity to dolutegravir and cabotegravir by a factor of 2000 and sensitivity to raltegravir by 400. Other drug classes were affected by these mutations too, but not nearly as much: the Env7 mutations cut sensitivity to the reverse transcriptase inhibitors emtricitabine and efavirenz elevenfold and to rilpivirine fourfold, and to the protease inhibitor darunavir sixfold.
, можно предположить, что Н(Н)ИОТы должны гораздо лучше справляться с «множественным инфицированием» (MOI)
This process introduces a larger ‘dose’ of the virus into the infected cells than infection via virions. Integrase inhibitors deal less well with this greater so-called ‘multiplicity of infection’ (MOI) than other classes.
клеток этими «шустрыми» Env-мутантами на более ранней стадии жизненного цикла ВИЧ (а именно на стадии обратной транскрипции), чем перенос уже обратнооттранскрибированной цепи вирусной ДНК интегразой и таким образом препятствовать распространению ВИЧ в другие клетки и, как следствие, останавливать смерть клеток.
Или же уменьшения в несколько раз эффективности НИОТов достаточно для прорыва Env-мутантов…?3.) Помнится также я как-то писал материал, где из исследований выходило, что основным источником смертей CD4+ клеток является пироптоз, вызванный в основном накоплением в цитоплазме клеток неполных обратных транскриптов. То есть для падения ИС вовсе необязательно доходить до стадии интеграции вирусной ДНК в геном хозяина. То есть для падения ИС нет большого выигрыша от успешности массированного набега Env-мутантов в клетку и их победой над ингибиторами интегразы.
4.) Согласно данному исследованию эффективность межклеточного инфицирования клеток Env-мутантами в 3 раза выше, чем при межклеточном инфицировании диким вирусом
This was shown to be the case when the researchers cultivated HIV-infected and uninfected cells together: after 24 hours, three times more cells were newly infected if the infected cells contained HIV with the Env7 mutations than with none.
в отличие от меньшей эффективности при инфицировании свободными вирионами
In cells infected by unmutated free-floating viruses, the levels of HIV’s reverse transcriptase (RT) enzyme – a measure of viral replication – peaked at week 8 after infection, but at week 12 in viruses with the seven envelope mutations.
При этом чувствительность Env-мутантов к DTG снижена в 2000 раз, к RAL в 400 раз, к FTC и EFV в 11 раз, к RPV в 4 раза, к DRV в 6 раз. И авторы делают предположение, что причиной, по которой может происходить такая значительная потеря чувствительности к ингибиторам интегразы может быть массированность атаки кучи «шустрых» Env-мутантов при межклеточном инфицировании
The researchers theorised that the envelope mutations enhanced HIV’s ability to cross from one cell to another by direct transfer, rather than with free-floating virions.
и то, что молекулы ингибиторов интегразы в клетке попросту не успевают связать такую кучу интеграз там.
Cell-to-cell transfer may happen less often than virion transfer but, when it does, it may introduce thirty times as much viral protein into the cell than viral particles. The reason INSTIs cope less well with what’s called the greater multiplicity of infectivity (MoI) in cell-to-cell infection is that they simply can’t ‘get at’ the integrase strand transfer site every time – they are overwhelmed by the higher MoI.
И тут тогда у меня возникает несколько вопросов:
а) откуда такая разница между чувствительностью Env-мутантов к Н(Н)ИОТам и к ингибиторам интегразы (ИИ) при множественной инфекции? Ведь то, что количество интеграз на вирион 50 – 100 штук, а количество обратных транскриптаз около 50 штук не говорит о том, что ингибиторов интегразы требуется в 2 раза больше. Так как количество цепей РНК в вирионе всего 2 и что обратная транскриптаза, что комплекс из 4-х интеграз (тетрамер)
работают одновременно лишь с одной цепью вирусной РНК/ДНК в вирионе, а Н(Н)ИОТы и ИИ включаются именно в состав комплекса вРНК-ОТ и комплекса вДНК-тетрамер интеграз (интасома), а не работают с одиночными ОТ/интегразами в вирионе, то есть, по идее на один вирион требуется сопоставимое число Н(Н)ИОТов и ИИ и, следовательно, и Н(Н)ИОТы и ИИ должны одинаково успешно/безуспешно бороться с множественной инфекцией клетки «шустрыми» Env-мутантами;
б) также странно при такой теории множественной инфекции (MOI), что чувствительность Env-мутантов к RAL выше, чем к DTG, ведь сродство (прочность сцепления) DTG к интасоме ВИЧ выше, чем сродство RAL к ней, а также период полураспада комплекса интасома ВИЧ-DTG длиннее, чем комплекса интасома ВИЧ-RAL, то есть, по идее, DTG должен успешней противостоять массированной атаке Env-мутантов на клетку, чем RAL.
Или же внутриклеточные концентрации молекул RAL и Н(Н)ИОТов значительно выше, чем DTG и это позволяет им успешней противостоять множественной инфекции…?5.) Также возникает вопрос, почему при такой теории межклеточной множественной инфекции Env-мутантами чувствительность к ингибитору протеазы (ИП) DRV снижена у этих мутантов в 6 раз. Ведь, по идее, ингибиторам протеазы вообще фиолетово насколько много вирионов вошло в клетку. Они (ИП) работают на стадии созревания вириона после транскрипции из ДНК хозяина, не давая созреть вирионам. То есть, пусть, в клетку при межклеточном инфицировании вошло в 30 раз больше по сравнению с дикими вирионами Env-мутантных вирионов и какая-то часть из них пробилась в геном хозяина, тогда при активации данной клетки и транскрипции ее ДНК в созревших вирионах ИП блокируют протеазу ВИЧ и им (ИП) без разницы сколько до этого вошло вирионов в клетку, чтобы встроить свой геном в геном человека.
Или из-за большого количества атаковавших клетку вирионов в геном встроилось достаточно много вирусных ДНК и при транскрипции ДНК хозяина они все резко начали «выплевывать» много вирионов и на всех их (на их протеазы) стало не хватать базовой концентрации ИП в клетке…?Вопрос - чем его блокировать.
Теоретически, комбинация Н(Н)ИОТов с ИП должна лучше всего препятствовать межклеточной передаче и накоплению обратных транскриптов, тем самым, сохраняя CD4+. Но, тогда непонятно почему Н(Н)ИОТы в комбинации с ИИ лучше всех способствуют росту ИС…
Короче говоря схема -дол рилпивирир получше чем дол ламивудин ?
-
Пользователь @basky написал в Вирусологические неудачи – устойчивость (резистентность) к терапии:
Короче говоря
чтобы было короче, нужно при обращении нажимать на кнопку “ответить”, а цитируют лишь определённые моменты, которые были непонятны и которые хотелось бы уточнить.
-
@sven понято
-
Пользователь @basky написал в Вирусологические неудачи – устойчивость (резистентность) к терапии:
Пользователь @gremlin написал в Вирусологические неудачи – устойчивость (резистентность) к терапии:
Пользователь @васьвась написал в Вирусологические неудачи – устойчивость (резистентность) к терапии:
@Ilya-Antipin , этот материал напомнил о проблеме иммунологических неудач. Когда в плазме нагрузки нет, а ИС не растет или даже снижается.
Похоже в этом задействован такой Env-опосредованный механизм передачи вируса от клетки к клетке.
Вопрос - чем его блокировать.
@Gremlin , что думаешь?По этому материалу, лично у меня, возникает масса вопросов и не так уж много внятных ответов:
1.) Если такой способ передачи ВИЧ-инфекции от клетки к клетке действительно так эффективен
This was shown to be the case when the researchers cultivated HIV-infected and uninfected cells together: after 24 hours, three times more cells were newly infected if the infected cells contained HIV with the Env7 mutations than with none.
, то тогда и без давления АРВТ у всех хронически инфицированных пациентов, по идее, с течением времени должны отбираться в основном эти 7Env-мутанты и тогда клеток, инфицированных такими мутантами, должно быть большинство.
2.)
Похоже в этом задействован такой Env-опосредованный механизм передачи вируса от клетки к клетке.
Если бы такой способ убивал CD4+ клетки, несмотря на присутствие ингибиторов интегразы и обратной транскриптазы, то как объяснить те же данные, которые, помнится, приводил где-то здесь Илья Игоревич о преимуществе в плане роста ИС схем с ингибиторами интегразы над схемами с ИП и ННИОТами. А также, учитывая результаты данного исследования о разнице в чувствительности этих 7Env-мутантов к ИИ и к Н(Н)ИОТАМ
It was found that the ‘Env7’ mutations cut HIV’s sensitivity to dolutegravir and cabotegravir by a factor of 2000 and sensitivity to raltegravir by 400. Other drug classes were affected by these mutations too, but not nearly as much: the Env7 mutations cut sensitivity to the reverse transcriptase inhibitors emtricitabine and efavirenz elevenfold and to rilpivirine fourfold, and to the protease inhibitor darunavir sixfold.
, можно предположить, что Н(Н)ИОТы должны гораздо лучше справляться с «множественным инфицированием» (MOI)
This process introduces a larger ‘dose’ of the virus into the infected cells than infection via virions. Integrase inhibitors deal less well with this greater so-called ‘multiplicity of infection’ (MOI) than other classes.
клеток этими «шустрыми» Env-мутантами на более ранней стадии жизненного цикла ВИЧ (а именно на стадии обратной транскрипции), чем перенос уже обратнооттранскрибированной цепи вирусной ДНК интегразой и таким образом препятствовать распространению ВИЧ в другие клетки и, как следствие, останавливать смерть клеток.
Или же уменьшения в несколько раз эффективности НИОТов достаточно для прорыва Env-мутантов…?3.) Помнится также я как-то писал материал, где из исследований выходило, что основным источником смертей CD4+ клеток является пироптоз, вызванный в основном накоплением в цитоплазме клеток неполных обратных транскриптов. То есть для падения ИС вовсе необязательно доходить до стадии интеграции вирусной ДНК в геном хозяина. То есть для падения ИС нет большого выигрыша от успешности массированного набега Env-мутантов в клетку и их победой над ингибиторами интегразы.
4.) Согласно данному исследованию эффективность межклеточного инфицирования клеток Env-мутантами в 3 раза выше, чем при межклеточном инфицировании диким вирусом
This was shown to be the case when the researchers cultivated HIV-infected and uninfected cells together: after 24 hours, three times more cells were newly infected if the infected cells contained HIV with the Env7 mutations than with none.
в отличие от меньшей эффективности при инфицировании свободными вирионами
In cells infected by unmutated free-floating viruses, the levels of HIV’s reverse transcriptase (RT) enzyme – a measure of viral replication – peaked at week 8 after infection, but at week 12 in viruses with the seven envelope mutations.
При этом чувствительность Env-мутантов к DTG снижена в 2000 раз, к RAL в 400 раз, к FTC и EFV в 11 раз, к RPV в 4 раза, к DRV в 6 раз. И авторы делают предположение, что причиной, по которой может происходить такая значительная потеря чувствительности к ингибиторам интегразы может быть массированность атаки кучи «шустрых» Env-мутантов при межклеточном инфицировании
The researchers theorised that the envelope mutations enhanced HIV’s ability to cross from one cell to another by direct transfer, rather than with free-floating virions.
и то, что молекулы ингибиторов интегразы в клетке попросту не успевают связать такую кучу интеграз там.
Cell-to-cell transfer may happen less often than virion transfer but, when it does, it may introduce thirty times as much viral protein into the cell than viral particles. The reason INSTIs cope less well with what’s called the greater multiplicity of infectivity (MoI) in cell-to-cell infection is that they simply can’t ‘get at’ the integrase strand transfer site every time – they are overwhelmed by the higher MoI.
И тут тогда у меня возникает несколько вопросов:
а) откуда такая разница между чувствительностью Env-мутантов к Н(Н)ИОТам и к ингибиторам интегразы (ИИ) при множественной инфекции? Ведь то, что количество интеграз на вирион 50 – 100 штук, а количество обратных транскриптаз около 50 штук не говорит о том, что ингибиторов интегразы требуется в 2 раза больше. Так как количество цепей РНК в вирионе всего 2 и что обратная транскриптаза, что комплекс из 4-х интеграз (тетрамер)
работают одновременно лишь с одной цепью вирусной РНК/ДНК в вирионе, а Н(Н)ИОТы и ИИ включаются именно в состав комплекса вРНК-ОТ и комплекса вДНК-тетрамер интеграз (интасома), а не работают с одиночными ОТ/интегразами в вирионе, то есть, по идее на один вирион требуется сопоставимое число Н(Н)ИОТов и ИИ и, следовательно, и Н(Н)ИОТы и ИИ должны одинаково успешно/безуспешно бороться с множественной инфекцией клетки «шустрыми» Env-мутантами;
б) также странно при такой теории множественной инфекции (MOI), что чувствительность Env-мутантов к RAL выше, чем к DTG, ведь сродство (прочность сцепления) DTG к интасоме ВИЧ выше, чем сродство RAL к ней, а также период полураспада комплекса интасома ВИЧ-DTG длиннее, чем комплекса интасома ВИЧ-RAL, то есть, по идее, DTG должен успешней противостоять массированной атаке Env-мутантов на клетку, чем RAL.
Или же внутриклеточные концентрации молекул RAL и Н(Н)ИОТов значительно выше, чем DTG и это позволяет им успешней противостоять множественной инфекции…?5.) Также возникает вопрос, почему при такой теории межклеточной множественной инфекции Env-мутантами чувствительность к ингибитору протеазы (ИП) DRV снижена у этих мутантов в 6 раз. Ведь, по идее, ингибиторам протеазы вообще фиолетово насколько много вирионов вошло в клетку. Они (ИП) работают на стадии созревания вириона после транскрипции из ДНК хозяина, не давая созреть вирионам. То есть, пусть, в клетку при межклеточном инфицировании вошло в 30 раз больше по сравнению с дикими вирионами Env-мутантных вирионов и какая-то часть из них пробилась в геном хозяина, тогда при активации данной клетки и транскрипции ее ДНК в созревших вирионах ИП блокируют протеазу ВИЧ и им (ИП) без разницы сколько до этого вошло вирионов в клетку, чтобы встроить свой геном в геном человека.
Или из-за большого количества атаковавших клетку вирионов в геном встроилось достаточно много вирусных ДНК и при транскрипции ДНК хозяина они все резко начали «выплевывать» много вирионов и на всех их (на их протеазы) стало не хватать базовой концентрации ИП в клетке…?Вопрос - чем его блокировать.
Теоретически, комбинация Н(Н)ИОТов с ИП должна лучше всего препятствовать межклеточной передаче и накоплению обратных транскриптов, тем самым, сохраняя CD4+. Но, тогда непонятно почему Н(Н)ИОТы в комбинации с ИИ лучше всех способствуют росту ИС…
Короче говоря схема -дол рилпивирир получше чем дол ламивудин ?
Короче говоря дол +рилпивирин это для резистентников нормал ,я так понял ?
-
Пользователь @basky написал в Вирусологические неудачи – устойчивость (резистентность) к терапии:
дол +рилпивирин это
Условие этой схемы отсутствие мутаций.
Дальше понятен ответ. -
Биктарви/доравирин – ещё один вариант лечения ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью.
Исследование показало, что схема биктегравир/тенофовир/эмтрицитабин в совокупности с доравирином эффективно поддерживает вирусную супрессию у людей с резистентностью к нескольким антиретровирусным препаратам.
-
@васьвась ни чего не понял ,биктегравир это близнец долугтегравира,а чем он так намного лучше оказался ,аж как будто препарат из другого суперкласса…
-
Неудача при начале на маленьких клетках.
Илья Игоревич, а почему? Мутаций как я понял не было.
Лучшая помощь – регулярная автоматическая ежемесячная поддержка. Регулярная поддержка От 100 рублей в месяц. Легко отменить, если передумаете.
Разовые донаты мы также очень ценим! Поддержать разово Просто и безопасно, переведя донат с банковской карты или телефона.
Спасибо! Возникли вопросы – напишите [email protected].