Открыли репликлоны Т-клеток, производящие РНК ВИЧ в больших количествах



  • В плазме крови некоторых пациентов с ВИЧ-1, получающих антиретровирусную терапию, по-прежнему обнаруживается вирусная РНК в больших количествах. Причиной оказались определенные клоны CD4+ T-клеток, которые ученые назвали «репликлонами» — реплицирующимися клонами.

    Подробнее:

    https://pcr.news/novosti/otkryli-repliklony-t-kletok-proizvodyashchie-rnk-vich-v-bolshikh-kolichestvakh/



  • Важное открытие, однако.


  • Редактор

    @васьвась весьма занятно. Т.е. мы знали, что место интеграции имеет значение, и число интеграций тоже, но то, что очень узкий, видимо, спектр интеграций, который сильно определяет дальнейшие сценарии, такие супер-удачные интеграции есть, получается, хм… и довольно мало их, выходит, хотя, тут уже вопросы, на которые это исследование не ответит. Не факт, что мало, тут все же 8 пациентов, финальная картинка может оказаться сколь угодно отличной от гипотезы.

    Было бы интересно погонять элитных контроллеров на особенности в генах ABCA11P, ZNF268, MATR3 и ZNF721.

    И очень интересно было бы раскусить, как эти репликоны шкерятся от иммунного ответа, точно есть какой-то механизм. Если его можно недорого сломать, может и прок какой выйдет даже.





  • Ну вот, еще и леприконы какие-то у нас в крови плавают



  • Участник @ilya-antipin написал в Открыли репликлоны Т-клеток, производящие РНК ВИЧ в больших количествах:

    И очень интересно было бы раскусить, как эти репликоны шкерятся от иммунного ответа

    Ну там есть еще 2-ой вариант не «шкериться» репликлонам от иммунного ответа – это не «бесконечно» экспрессировать вирус, а спокойно умирать от апоптоза после реактивации, но попутно пролиферируя (плюс пролиферация других репликлонов без экспрессии вирионов) Т.е. создавать виремию в плазме за счет большей частоты активации данных репликлонов, а не за счет длительности экспрессии генов, несущих вирус в этих репликлонах.
    Вообще pcr.news довольно вольно истрактовали первоисточник. Начиная с заголовка «Открыли репликлоны Т-клеток, производящие РНК ВИЧ в больших количествах», хотя само исследование называется HIV-1 viremia not suppressible by antiretroviral therapy can originate from large T cell clones producing infectious virus
    В самом исследовании, все же авторы однозначно не утверждают в пользу версии с «мощной» продуктивностью репликлонов. Они в качестве альтернативного объяснения, как раз, приводят вторую версию персистирующей виремии – это повышенная способность к реактивации данных репликлонов и их пролиферация. Вот: «Alternatively, the cell carrying an intact provirus encounters its cognate antigen, becomes activated and proliferates, and its provirus becomes expressed.»
    и вот: «At present, we cannot determine whether there is a small fraction of each repliclone that produces virus continuously, somehow evading killing by the virus or the immune response, or whether the virus-producing cells die after their proviruses are expressed only to be replaced by equal numbers of cells that are able to produce virus.»
    Также pcr.news пишут: «Их внимание привлекли СD4+ T-клетки, гены ABCA11P, ZNF268, MATR3 и ZNF721 которых содержали провирусную РНК. Они обнаружили, что хотя количество таких клеток и их доля от всех зараженных ВИЧ-1 клеток в крови пациента может быть небольшой, этого достаточно, чтобы вызывать клинически обнаруживаемую виремию в крови пациента.»
    Однако, в самом исследовании говорится: «In samples from each of these 4 donors, we found multiple identical integration sites for the proviruses whose sequences matched the identical sequences in plasma and qVOA. All integration sites identified were within introns of known host genes including ABCA11P, ZNF268, MATR3, and ZNF721 for donors R-09, C-03, C-02, and F-07, respectively.»
    Т.е. не все репликативно-компетентные клетки у доноров содержали провирусную ДНК в указанных генах, а лишь multiple т.е. не только они среди репликлонов вызывают «клинически обнаруживаемую виремию в крови пациента».

    Лично я, честно говоря, за 2-ую версию виремии – версию с активацией и пролиферацией репликлонов.

    Предположим, что источник персистирующей виремии длительные активация и экспрессия вирионов определенных репликлонов (именно длительная, т.к. если бы она была только лишь производительной, то, учитывая короткий интервал жизни вирионов, виремия не была бы постоянной).
    Тогда, учитывая, что виремия у пациентов появилась не сразу, это значит, что она возникла, когда данные репликлоны наплодились за счет пролиферации до определенного критического количества (когда детектируется ВН). Но, допустим, вначале уже существовали долгоиграющие и высокопроизводительные репликлоны, но их доля была маленькой. Тогда новые клоны за счет пролиферации добавлялись бы к долгоиграющим предыдущим репликлонам, а те бы еще не умирали за счет долгоживучести. И тогда бы их количество постоянно бы росло и виремия за несколько таких лет бы уже выросла до очень больших размеров.

    А вот, если предположить, 2-ую версию, то получается, что часть репликлонов, активируется чаще других латентно-инфицированных клеток и репликлонов и пролиферируют во время реактивации, а также и латентные репликлоны потихоньку пролиферируют без экпрессии вируса. После реактивации репликлоны через день-два умирают, как и положено, но их потомство восполняется за счет пролиферации и даже прибавляется. И таким образом, когда они накапливают определенное критическое количество этих «реактивационноабельных» репликлонов, ВН в плазме становится детектируемой (> 40 копий РНК/мл). И, видимо, потом наступает определенный момент выхода на плато, когда смерти определенной части репликлонов после реактивации устаканиваются с пролиферацией определенной части. И тогда ВН становится более-менее стабильно определяемой и устаканенной.


  • Редактор

    @gremlin с интеграциями понятно, что фигня полная, учитывая n, я о том, что в этом направлении мало копали, с другой стороны не очень ясно, что делать, если мы найдем какие-то особые «козырные» интеграции, ну, и так знаем, что есть похуже и получше, будет еще что-то третье, интеграции в тех участках, что редко в профильных клетках читаются, понятно, что не очень будут. Что с этим знанием делать – не очень ясно.

    По длительность – тоже туман. Опять же копать нужно, но тут, при любой базовой гипотезе, уже какой-то прок может быть.



  • Участник @ilya-antipin написал в Открыли репликлоны Т-клеток, производящие РНК ВИЧ в больших количествах:

    что делать, если мы найдем какие-то особые «козырные» интеграции

    Ясно, что всё дело в высокой скорости деления отдельных типов Т-клеток. Её можно измерить и контролируемо замедлить. Виремия такого генеза должна довольно быстро исчезнуть при уменьшении скорости пролиферации.

    Важно и другое: несмотря на массивность и длительность жизни резервуара, производящего низкоуровневую виремию, не происходит прорыва схемы АРВТ.

    Кстати, было бы неплохо понять, какие схемы были у участников…



  • Участник @h-clinic написал в Открыли репликлоны Т-клеток, производящие РНК ВИЧ в больших количествах:

    Важно и другое: несмотря на массивность и длительность жизни резервуара, производящего низкоуровневую виремию, не происходит прорыва схемы АРВТ.

    Ага, что, как раз, лишний раз напоминает нам об отсутствии в теле человека репликативно-компетентных санктуариев ВИЧ, недоступных для более-менее современных схем АРВТ.

    Участник @h-clinic написал в Открыли репликлоны Т-клеток, производящие РНК ВИЧ в больших количествах:

    Кстати, было бы неплохо понять, какие схемы были у участников…

    0_1602225043404_Repliclones.jpg



  • Кстати, вот что еще хотелось бы отметить. Если взглянуть на нижеследующую таблицу
    0_1602226226029_Repliclones1.jpg
    то можно отметить следующее:

    1. не наблюдается прямой корреляции между количеством общей провирусной ДНК (на млн PBMC) и ВН в плазме;
    2. не наблюдается прямой корреляции между количеством CD4 с репликативно-компетентными ДНК (в IUPM) и ВН в плазме;
    3. не наблюдается прямой корреляции между количеством CD4 с репликативно-компетентными ДНК и количеством общей провирусной ДНК.

 

Нам нужна ваша поддержка!
Кратко – мы существуем только потому, что вы нам помогаете и пока вы нам помогаете.

Как поддержать проект? Любая банковская карта, или баланс телефона, нажать на кнопку, а дальше все просто – Яндекс.Деньги все подскажут: А еще есть опция оформить автоматический ежемесячный донат от 100 рублей (передумаете – можно легко отключить): Спасибо! Возникли вопросы – напишите [email protected]. И еще....
Где мои уведомления на email?
Уведомления нужно перенастроить в профиле пользователя. Как именно – написано здесь. Если что-то не выходит или не ясно, то напишите на почту [email protected] с того email, который использовали при регистрации.