Ученые описали механизм развития устойчивости ВИЧ к ИИ

Группа исследователей из Института рака им. Фрэнсиса Крика в Лондоне и Института онкологии Дейни-Фарбера в Бостоне описала механизм, лежащий в основе того, как ВИЧ развивает резистентность к антиретровирусным препаратам из класса ингибиторов переноса цепи интегразой. По мнению специалистов, полученные ими данные открывают путь к разработке более эффективных методов лечения.

В настоящее время существует широкий спектр лекарственных средств, помогающих держать ВИЧ-инфекцию под контролем. К их чилу относятся препараты из класса ингибиторов переноса цепи интегразой: ралтегравир, элвитегравир, долутегравир и биктегравир. Все они работают, связываясь с одним из ключевых ферментов ВИЧ – интегразой, чтобы помешать ему вставить генетическую информацию о вирусе в ДНК клеток человека. Однако, несмотря на то, что изначально данные средства обладали высокой эффективностью, с течением времени ВИЧ способен развить устойчивость к ним.

Подробнее:

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-01/tfci-hhd013020.php

@Gremlin , объясни, как это неживое, безмозглое существо делает такие продуманные ходы?
Ощущение, что это какой-то искусственный сверхинтеллект.

@васьвась вирь – своего рода шука из Lego, где за казалось бы обычными кубиками, которые просто так, может стоять эволюция в миллионы лет, и что-то теряется в истории, а что-то тащится с собой и однажды позволяет продолжить существовать вирусу. Как в данном случае. Была такая книжка, Эволюция вирусов академика Жданова, в синенькой твердой обложке, я очень любил ее на младших курсах полистать.Конечно она безбожно устарела местами, но некоторые представления общего смысла формировала тогда, и поражала местами не раз.

Участник @ilya-antipin написал в Ученые описали механизм развития устойчивости ВИЧ к ИИ:

эволюция

Еще и происходит у вирусов в хрениллиарды раз быстрее. Человек за свою жизнь может сделать несколько своих потомков. Вирусы - чуть поболее.

@васьвась эээ, фигушки )) Тут проблема «рюкзачка». Т.е. вирь и есть тот рюкзачок, в который влазит очень и очень немного, потому, вариантики перебирать можно быстро, а вот нарастить скилы чрезвычайно сложно – не лезет в «в рюкзачок». Чтобы купить что-то ненужное, нужно продать что-то ненужное.

Участник @ilya-antipin написал в Ученые описали механизм развития устойчивости ВИЧ к ИИ:

нарастить скилы чрезвычайно сложно

За одну попытку. Но этих попыток ,в отдельно взятом человеке даже , сколько будет? Поэтому фактор скорости я упомянул.

@васьвась Вымотался нынче) Спать пойду. Надо насвежачка будет глянуть. Интересно там, наверное.

Участник @васьвась написал в Ученые описали механизм развития устойчивости ВИЧ к ИИ:

Поэтому фактор скорости я упомянул.

миллионы лет эволюции

В случае монотерапии ралтегравиром , вирусу потребуется пару месяцев эволюции чтобы вырастить броню к ралу.

@васьвась Ужас,что же делать?

Участник @ladymusik63 написал в Ученые описали механизм развития устойчивости ВИЧ к ИИ:

что же делать?

Ничего. Ждать коронавирус ☠

@васьвась ну, и так же потеряет эти мутации, т.к. мутация дает выгоды только локальные, там, где есть комплект дурака и монотерапии ралтегравиром. А вот если бы он мог его закрепить, сохраняя все свои параметры при том… было бы реально страшновато. Но, тут CAP-теорема в действии )

Участник @ilya-antipin написал в Ученые описали механизм развития устойчивости ВИЧ к ИИ:

А вот если бы он мог его закрепить, сохраняя все свои параметры при том… было бы реально страшновато.

Ралтегравира мало. Пихают и будут пихать еще не один год ННИОТы наивным. Хотя к ним первичной резистентности хватает. Следом вылетают и НИОТы из такой схемы. А так как генотипирование делается редко и далеко не в каждом городе, то смена схемы происходит наобум и далее вылетают препараты других классов, оставшиеся один на один с вирусом. Масштабы первичной резистентности по регионам точно неизвестны, но схема эволюции ±такова .
Короче, Мурашко, давай готовь Фостемсавир и Трогарзо.

Участник @васьвась написал в Ученые описали механизм развития устойчивости ВИЧ к ИИ:

Масштабы первичной резистентности по регионам точно неизвестны

Но видимо начинают собирать данные. Меня на днях предупредили в сц, что вызовут взять кровь. Повезут ее в Новосибирск. Только нахрена им мой штамм 90-х годов рождения, да еще и с неопределяемой ВН - загадка.

@васьвась Вектору денег на рисеч дали под короношумок?)

Участник @stuppy написал в Ученые описали механизм развития устойчивости ВИЧ к ИИ:

денег на рисеч дали под короношумок?)

Деньги , выделенные на анализ моего биоматериала , уйдут в трубу похоже.

@васьвась все там определяется, просто нужно праймерами «поиграть», т.е. чуть выйти за пределы того, что делает коммерческий сундук типичный.

Я вот справно кушаю ral + 3tc + taf. Мне следовало бы задуматься о смене ral на что-нибудь другое?

Участник @root написал в Ученые описали механизм развития устойчивости ВИЧ к ИИ:

ral + 3tc + taf.

3 препарата × 2 раза в день. А можно 2 препарата × 1 раз в день.

Эта запись удалена!

Участник @ladymusik63 написал в Ученые описали механизм развития устойчивости ВИЧ к ИИ:

нельзя вместе с терой принимать магний ,цинк и все, что связано с металлами

Тогда ты умрешь. Хотя с водой тоже металлы заносятся. Значит надо отказаться от воды тоже . А в воздухе - свинец и другой ужас. Все, приплыли 🤷‍♂️

Нет. Все не так. Одновременно кое-что нельзя принимать. Но по другой причине, указанной в инструкции.

@васьвась Действительно, без металлов никак. А вот интересно ,эта устойчивость наблюдалась в лабораториях, но в жизни пока нет? Это пока предупреждалка, но по каким то причинам может им. место. Но как предупредить это неизвестно по той причине,что неизбежно(((((

@ladymusik63 вы путаете тонкие внутриклеточные процессы с процессами вообще другого уровня и других действующих лиц даже.

@ilya-antipin Спасибо, потому и спрашиваю, поскольку не биомедик.

Участник @васьвась написал в Ученые описали механизм развития устойчивости ВИЧ к ИИ:

как это неживое, безмозглое существо делает такие продуманные ходы?
Ощущение, что это какой-то искусственный сверхинтеллект.

Из того, что нам было известно до этого исследования:

  1. Интеграза ВИЧ использует для связи с ДНК человека ионы металла (преимущественно ионы магния).
  2. Для образования координационных связей с двумя ионами металла интеграза ВИЧ задействует в своем составе активный сайт в виде DDE-мотива (2-е аспарагиновых кислоты и 1 глутаминовая).
  3. Для образования связи с ДНК человека интеграза в комплексе с двумя ионами металла атакует этими ионами фосфодиэфирные связи ДНК человека и получаем единый координационный хелатный комплекс.
  4. Обе вышеописанные реакции осуществляются с участием молекул воды (с применением гидролиза).
  5. ИИ (ингибитор интегразы) связывается с интегразой также через ионы металлов (указанные в п.2), блокируя тем самым связь интегразы с ДНК человека (попутно галогенбензильным кольцом, связывая еще и вирусную ДНК).
  6. Связь ИИ с ионами металла также происходит с применением реакции гидролиза (т.е. тоже с участием молекул воды).
  7. При развитии резистентности к ИИ мутантная интеграза по какой-то причине предпочитает связываться через ионы металлов не с ИИ, а с ДНК человека.

Из того, что ученым стало известно после этого исследования:
А) Ученые, используя криоэлектронную микроскопию, смогли визуализировать точную структуру активного сайта интегразы, где происходит связь с ионами металла и следовательно с ИИ.
Б) Ученые смогли увидеть механизм взаимодействия интегразы с ионами металла и ИИ.
В) Ученые узрели, что ВИЧ изменяет химическую среду в районе взаимодействия ИИ с ионами металлов, связанных с интегразой и это ослабляет прочные связи ИИ с интегразой. И это трещина в броне ИИ. (Слова руководителя группы ученых данного исследования Петра Черепанова).
Г) Ослабление связывания ИИ происходит из-за комбинированного эффекта мутаций и потери ключевых молекул воды в активном сайте. (Слова одной из ученых в данной группе исследования Эдины Росты).

Теперь подытожим:
I. По сути, новое в данном исследовании, по сравнению с тем, что мы знали – это визуализация некоего механизма взаимодействия интегразы с ИИ, который МОЖЕТ приводить к резистентности. (Хочется надеяться, что непосредственно в статье в таком авторитетном журнале, как Science, они описали этот механизм конкретно и детально.) И то, что интеграза ослабляет связи с ионами металла в результате «обезвоживания» в активном центре ИИ.
II. Согласно п.7, по возникновению резистентности в результате мутаций интегразы, в принципе, мне кажется, многие и до этого исследования считали (т.к. вариантов здесь не особо много), что это происходит за счет увеличения по какой-то причине константы диссоциации хелатного комплекса ИИ с одной стороны, и интегразы, связанной с ионами металла, с другой стороны, по сравнению с константой диссоциации интасома ВИЧ + ДНК клетки человека (т.е., иными словами, то же, что сказал об этом исследовании в п.В Петр Черепанов).
III. Теперь остается понять потеря таких важных для ингибирования, да и интегрирования (следует из п.4 и п.6) молекул воды вблизи активного центра ИИ происходит вследствие мутаций интегразы, либо независимо от наличия мутаций интегразы всегда идет параллельным курсом и усиливается, благодаря эволюции ВИЧ, за счет привлечения каких-то иных сил (белков там ВИЧ, например и др.), но без мутаций интегразы этой потери воды пока недостаточно для развития резистентности? Т.к., исходя из формулировок п. Г и п.В это осталось неясным. Но, лично у меня, исходя из этого краткого обзора исследования получилось так:
• из п.В следует, что развитие резистентности к ИИ (= потеря брони ИИ) может происходить вследствие ослабления связи ИИ с интегразой;
• из п.В следует, что ослабление связи ИИ с интегразой происходит за счет изменения химической среды в районе взаимодействия ИИ с ионами металлов;
• из п. Г следует, что изменение химической среды в районе взаимодействия ИИ с ионами металлов заключается в потере ключевых молекул воды в активном сайте ИИ;
• из житейского опыта следует, что развитие резистентности к ИИ, как правило, сопровождается выявлением мутаций в гене интегразы;
• таким образом, получается следующая цепочка: развитие резистентности вызвано ослаблением связи ИИ с интегразой, которое происходит за счет изменения химической среды в районе взаимодействия ИИ с ионами металлов, которое проявляется в потере ключевых молекул воды в активном сайте ИИ. А т.к. развитие резистентности сопровождается выявлением мутаций в гене интегразы, то получается, что мутация в интегразе вызывает потерю ключевых молекул воды в активном сайте ИИ, что в конечном итоге МОЖЕТ приводить к резистентности.
P.S. на самом деле очень интересно было бы узнать какой именно физико-химический механизм вызывает потерю молекул воды в активном сайте ИИ.

@gremlin Честь вам и хвала,но чем больше текста тем дальше до понимания сути вопроса…

@ladymusik63 Честное слово, чем сильнее стараюсь написать покороче, тем выходит длиннее)

@gremlin А вы пишите на черновике, а сюда только последнее предложение)))))

@ladymusik63 именно так и можно отличать глупости и теории заговора. Если что-то сложнее кукиша объясняется парой фраз – точно врут. Даже очень несложные процессы, вроде тех, что выше, требуют весьма развесистого описания, что и говорить о сложных процессах.

Участник @ladymusik63 написал в Ученые описали механизм развития устойчивости ВИЧ к ИИ:

А вы пишите на черновике, а сюда только последнее предложение)))))

Так и делаю, поверьте))

Не знаю куда адресовать,ну вот в эту тему ,может Илья исправит https://life4me.plus/ru/news/ingibitoryi-integrazyi-7615/ -интересная ссылка там внизу по ИИ- там и про набор веса и про многое