Элитные контроллеры (ЭК): кто они



  • Исследователи сосредоточились на ответах на ВИЧ-инфекцию и обнаружили, что экспрессия CCR5 была ниже среди элитных контролеров по сравнению с контрольной группой людей с ВИЧ-инфекцией .

    Более низкая экспрессия CCR5 с помощью специфичных к gag CD4 T-клеток ассоциировалась с пониженной восприимчивостью к ВИЧ-инфекции, предполагая, что это может способствовать статусу элитного контроллера. Результаты в будущем могут быть применимы для разработки способов защиты CD4-клеток от ВИЧ-инфекции с помощью генной терапии, которая устраняет экспрессию CCR5 (или иным образом пытается защитить клетки от заражения ВИЧ).

    Подробнее:

    http://programme.aids2018.org/Abstract/Abstract/13092

    Более подробнее:

    http://www.thebodypro.com/content/80887/elite-controllers-sex-differences-and-factors-asso.html?ic=sarelated



  • Специалисты медико-генетического центра Genotek выяснили, что примерно каждый сотый россиянин является носителем редкой мутации в гене CCR5, благодаря которым ее носители почти никогда не заражаются ВИЧ. Об этом сообщает пресс-служба компании.

    “Эта мутация возникла около тысячи лет назад среди викингов в Северной Европе. Ее широкое распространение на субконтиненте и отсутствие в Азии и Африке связано с тем, что она снижает вероятность заражения чумой и черной оспой, чьи эпидемии приводили к массовой гибели людей в средние века” — рассказывает Александр Ракитько, автор исследования из Genotek.
    За последние несколько лет медики и вирусологи столкнулись с несколькими случаями того, что организм некоторых пациентов подавлял ВИЧ необычно долго, или же избавлялся от вируса навсегда или на неопределенно долгий срок.

    Как правило, во всех этих случаях, кроме так называемого “Берлинского пациента”, получившему костный мозг от носителя этой мутации в гене CCR5, вирусные частицы по-прежнему оставались в организме больных, но они или были неспособны размножаться, или вели себя достаточно “тихо” на протяжении нескольких лет. К примеру, так называемый “ребенок из Миссисипи” прожил около пяти лет до появления повторных признаков инфекции.

    Их необыкновенная стойкость к действию ВИЧ связана с тем, что в геноме человека присутствует небольшой набор генов, работа которых является критически важной для ВИЧ, но не слишком существенной для выживания иммунных клеток.

    Мутации в этих генах, к примеру, в участках CXCR4 и CCR5, встречаются в ДНК крайне небольшого числа людей. Это делает их фактически неуязвимыми к действию многих разновидностей ВИЧ, что ученые пытаются “скопировать” в последние годы, удаляя эти гены при помощи генной терапии или меняя их структуру при помощи методов “форсированной эволюции” человека.

    Недавно подобные опыты провели ученые из МГУ, используя дефектные зародыши, а китайский молекулярный биолог Хэ Цзянькуй (He Jiankui) на этой неделе заявил о том, что ему удалось провести такую “операцию” на полноценных зародышах и получить первых детей с мутантной версией гена CCR5, неуязвимых для действия вируса.

    Ракитько и его коллеги подсчитали число природных носителей этой мутации в России, воспользовавшись базой данных, собранной компанией при изучении ДНК ее клиентов. В общей сложности, ученым удалось изучить геномы свыше трех тысяч россиян из всех регионов страны, самых разных этнических групп и социальных слоев.

    Как оказалось, примерно 1,1% россиян обладает двумя копиями “удачных” версий гена CCR5, которые мешают вирусу иммунодефицита проникнуть в человеческие клетки. Этот показатель в целом совпадает с тем, как часто встречается эта мутация в странах Европы.

    Наличие подобной “суперспособности”, как подчеркивают ученые, не означает, что их носитель абсолютно неуязвим к действию ВИЧ. Существует сразу несколько примеров того, что носители этой формы гена иногда все же становятся жертвами болезни.

    Это говорит о существовании крайне редких разновидностей вируса, которые используют иные каналы для проникновения в иммунные клетки. Вдобавок, мутантная версия этого гена не защищает людей от других половых болезней и не защищает от заражения любыми болезнями при игнорировании элементарных норм гигиены и проведения медицинских процедур.

    Поэтому обнаружение “правильного” варианта CCR5 в ДНК того или иного человека не должно стать поводом для отказа от профилактики и использования средств защиты.

    https://ria.ru/science/20181128/1533668737.html



  • Еще один вирусологический механизм у ЭК:

    https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1007398



  • @васьвась Правильно ли я понял смысл Ваших материалов: “Элитный контроллер выявляется обычными средствами диагностики(в частности ИФА 4 поколения) в обычные сроки выявления(иногда серологическое окно удлиняется до 12 недель), таким образом у него в крови есть антигены вируса и антитела, но ВИЧ не прогрессирует?”


  • Редактор

    Участник @dumatgolovoy написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    (иногда серологическое окно удлиняется до 12 недель)

    Вот это откуда взяли?



  • @ilya-antipin вот отсюда
    0_1561644165907_Снимок экрана 2019-06-27 в 17.01.56.png
    Участник форума привел данные швейцарского исследования, вы не очень понятно(для меня) ответили. А в этом исследовании сказано и об элитных контроллерах.


  • Редактор

    @dumatgolovoy вы не видите слово иммноблот во второй строке?



  • @ilya-antipin вижу и перевожу: "все это справедливо при иммуноблоте больше 12 недель. Объясните, что не так.


  • Редактор

    @dumatgolovoy вы говорите про ИФА, там про иммуноблот. Что вам не понятно? Не понятно, что это разные сущности? Иммуноблот не используется для скрининга, если что.



  • @ilya-antipin речь идет об иммуноблоте? Но речь не идет о скрининге с ИФА? Поэтому ИФА(4пок) все равно будет реактивным? Так надо понимать? …Исправил ошибку.


  • Редактор

    @dumatgolovoy так. Реактивным только. Реагентным –это что-то про Сергея Семеновича.



  • @ilya-antipin Спасибо. Исправил.


  • Заблокирован

    @васьвась а ты сам чьих будешь из какой когорты?



  • Добрый день. Мне очень интересна данная тема. В связи с тем, что в конце 2017г. Мне поставили диагноз ВИЧ, у меня всегда определяются антитела по анализам, но вирусная нагрузка не определяется, раньше тест системы были 40 в СЦ, сейчас 250 уже второй год. Результат приходит менее 250. Но я сдавала и в платных лабах, там были и 20 чувствительность. Результат приходил РНК ВИЧ не обнаружен. Иммунограмма в пределах 1500-1200. Терапию никогда не принимала. Буквально на днях в СЦ мне сделали повторный анализ на про вирусную ДНК и антитела, позвонили и сказали, что пришел результат положительный. По-моему иммуноблот повторили, вот жду результат на следующей неделе. В первом болоте было только 2 белка. Вот нашелся специалист в СЦ, который хочет сам понять, как такое возможно.



  • Участник @лисенок написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Вот нашелся специалист в СЦ, который хочет сам понять, как такое возможно.

    По элитным контроллерам здесь я отдельную тему создал. Там есть кое-что. На твоем месте я бы терапию не начинал.
    В общих чертах здесь доходчиво написано. Внутри еще ссылки.

    https://spid.center/ru/articles/899/


  • Редактор

    @лисенок если вы в МСК, то попингуйте ребят из H-Clinic, они могут в подобной ситуации организовать потыкать нестандартными праймерами, и разобраться с вашим вариантом детально. В теории даже бесплатно возможно, если это будет интересно научным партнерам клиники.



  • @ilya-antipin Спасибо большое! Я не из Москвы, но бываю там по работе.



  • @васьвась Спасибо большое! Я и не планировала терапию, смысл? Вн если не определяется. Единственный момент, при планировании беременности, будут назначать на определённых неделях. Как быть с грудным вскармливанием в моей ситуации? Можно или нельзя? Как с этим быть?



  • Участник @лисенок написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Как быть с грудным вскармливанием в моей ситуации? Можно или нельзя? Как с этим быть?

    Есть несколько случаев, когда через грудное молоко на неопределяемой нагрузке передавался вирус.


  • Редактор

    @васьвась точнее говорить так: есть единичные кейсы передачи ВИЧ при грудном вскармливании, когда в сроки, которые достаточно близкие к предполагаемому времени передачи ВИЧ (недели), плазменные концентрации ВИЧ были низкие, например, менее 200 копий в мл.



  • @васьвась Спасибо большое. Я уже читала эти статьи. Насколько я читала Вашу историю, Вы тоже относитесь к ЭК? А у Вас всегда была неопределяемая вирусная нагрузка?



  • Участник @ilya-antipin написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    точнее говорить

    Рекомендация от этого не меняется. Риски передачи ВИЧ таким способом доказаны, в отличии от полового пути при тех же условиях.



  • Участник @лисенок написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    А у Вас всегда была неопределяемая вирусная нагрузка?

    Один раз 928 и один раз 147 копий зафиксировано.



  • @ilya-antipin Благодарю Вас за ответы! И ещё очень сильно волнует вопрос о рисках передачи в данном случае? Возможны или нет? Ведь в литературе пишут неопределённый равен непередающему. Но это про тех кто принимает терапию. А в случае с ЭК без терапии и с н/о нагрузкой? Например в дискордатных парах?



  • Участник @лисенок написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Но это про тех кто принимает терапию.

    И только про половой путь.



  • @васьвась Т.е. риски передачи есть? Даже при н/о?



  • Участник @лисенок написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    А в случае с ЭК без терапии и с н/о нагрузкой? Например в дискордатных парах?

    Дискордантных пар, где один из парнетов ЭК - много не наберешь. Не будет таких масштабных исследований.
    Но. Неопределяемая нагрузка = неопределяемая нагрузка.



  • Участник @лисенок написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Т.е. риски передачи есть?

    Каким способом?



  • @васьвась Половым, при планировании беременности, например. Или в данном случае только ЭКО?



  • Участник @лисенок написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Половым, при планировании беременности

    Неопределяемый = непередающий.



  • @васьвась Я очень рада, что Вы создали данную ветку по ЭК.



  • @васьвась Хорошие результаты! Т.е я так понимаю, что в глубину лезть не нужно, деньги в генетические тесты не тратить в нашем случае. Ходить в СЦ раз в 6 месяцев, мониторить нагрузку. Правильно питаться, спорт и витаминки!


  • Редактор

    Участник @лисенок написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    @ilya-antipin Благодарю Вас за ответы! И ещё очень сильно волнует вопрос о рисках передачи в данном случае? Возможны или нет? Ведь в литературе пишут неопределённый равен непередающему. Но это про тех кто принимает терапию. А в случае с ЭК без терапии и с н/о нагрузкой? Например в дискордатных парах?

    Точно так же работает, только уже ПЦР перед каждым половым актом делать.



  • Участник @лисенок написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Правильно питаться, спорт и витаминки!

    Если правильно питаться, то витаминки не нужны. Кроме Д3.



  • Участник @ilya-antipin написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    только уже ПЦР перед каждым половым актом делать.

    ЭК может стать ни ЭК? Каким способом? У нее всю жизнь с плюсом такая нагрузка.


  • Редактор

    @васьвась нет, не верно. Верно сказать, если правильно писаться и пить удачную воду, согласующуюся с этим самым правильным питанием, которого, впрочем, не существует, есть принципы, которые во много а) сомнительны и противоречивы, б) т.к. не универсальны в) и сложно достижимы. Короче, без воды – не согласен точно, а вообще, правильное питание – миф.



  • @васьвась Я раз в 3 месяца мониторю нагрузку, как в СЦ- там 250 тесты, так и платных лабораториях, где тест системы 50 или 20 копий. Делаю параллельно в один день.



  • @ilya-antipin Правильное питание, для меня это БЖУ. Т.е. все и понемногу и без фанатизма. Никакого фаст фуда, обезжиренных продуктов, газировки, сладостей. А Д3 пью и Омегу тоже. У нас регион без солнца. Все должно быть в меру.😉



  • Участник @ilya-antipin написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    , а вообще, правильное питание – миф.

    Перефразирую, максимально разнообразное питание, максимально безопасное для организма. Например в соответствии с рекомендациями всяких авторитетных медицинских организаций.



  • @васьвась Полностью согласна!



  • Какое правильное питание:) не надо сейчас тут тролить что все вот так прямо придерживаются принципа ПП… ладно не буду обобщать, но грешу и фаст фудом и вкуснейшими хинкалами и хачапури в Тбилисо, и невероятными жирными антрекотиками в бакинских кабабных и сочными лахмаджунами в Турции и т.д… не надо просто фанатеть , во всем чувство меры надо знать



  • @лисенок Вы для начала разберитесь с вашими анализами,смотрится как ошибка первичная.По поводу беременности-терапия положена и элитным контроллерам в том числе,а вот после уже решайте как быть с собственной жизнью.По поводу ГВ большой риск,нет в этом такой надобности чтоб рисковать здоровьем ребёнка.Да и в приёме терапии нет ничего страшного чтоб ставить эксперементы над ребёнком.Лучше пропить ,спокойно родить и не переживать,и локти потом не кусать.
    Тем более все врачи в том числе в жк и в роддоме будут Вас боятся без терапии и трепать нервы,вы им тонкости не объясните,а вот они вас в изоляторы на кесарево,ведро отдельное для прокладок и т п…Зачем это нужно,лишний стресс.



  • @васьвась Вот по этому и нужно ПЦР перед каждым ПА.Хотя тоже конечно нашрузка для заражения не реальная,но кто знает какие там ещё скачки бывали?



  • @васьвась У неё вич с 2017 года.У меня тоже первых три раза через пол года н/о была,а потом при бер 5000 вылезло.Так что это всё очень не точно пока.



  • Участник @maro написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Вы для начала разберитесь с вашими анализами,смотрится как ошибка первичная.

    Какая “первичная”? Ей миллион анализов сделали. Даже ПЦР ДНК.



  • Участник @maro написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Вот по этому и нужно ПЦР перед каждым ПА.

    По чему “поэтому”?


  • Редактор

    Участник @васьвась написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    максимально разнообразное

    Тут согласен полностью.

    А вот с безопасностью… тут уже зыбкая почва. Даже с алкоголем так и не ясно в итоге и вопрос доза-риски открыт.



  • Эта запись удалена!


  • Участник @maro написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    У меня тоже первых три раза через пол года н/о была,а потом при бер 5000 вылезло.Так что это всё очень не точно пока.

    У нее так не было. И у меня. У тебя может блип был.
    И с каким порогом ты меряла нагрузку? Она - 20 копий.



  • @васьвась Порог то понятно больше у нас,но кто знает сколько было бы если бы был меньше.У Вас в сочи тоже меньше 250 порог.Ты ему доверяешь?Думаю в большинстве ты меряешь там.



  • @васьвась А ну тогда нет вопросов.



  • @васьвась По тому что бывают блипы.Или нагрузка всплывёт внезапно и никто этого предугадать не может пока не определит есть ли мутация CCR5 или какие там механизмы ещё могут быть?



  • @maro Как у тебя не было если ты пишешь что была нагрузка 2 раза.



  • Участник @maro написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Ты ему доверяешь?

    А почему мне ему не доверять? ПЦР как ПЦР. Меньше 200 - хорошо. Иногда в Краснодар возят кровь. Там 20 копий. Там и нашли у меня нагрузку один раз - 147.



  • Участник @maro написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Как у тебя не было

    5000 не было.



  • @homer Так я и говорю, все в меру, без фанатизма😉



  • @maro Ваши слова как говориться, да богу в уши, по поводу “первичной” ошибки. Я СЦ более 2 лет атакую, по поводу неверной постановки диагноза, но к сожалению, это не ошибка. Антитела в любой лаборатории определяются всегда, сколько бы я не сдавала анализов. Единственный анализ, ДНК проводили мне в СЦ в конце 2017г был результат интересный с одной стороны было написано обнаружено с другой не обнаружено. Дальше я сдавала в СЦ вирусную, она не определялась тесты у них были 40, с 2018г стали делать на 250. Параллельно я сдавала РНК в платных, где 20 и 50 копий, результат приходил не обнаружено. Блот повторно не делают при положительном ДНК, а он 2 раза был положительный в 2018г уже. Вот сейчас я снова подошла и попросила перепроверить мою ситуацию. На той неделе антитела +, провирусная ДНК +, взяли на блот повторно. Но не знаю, после положительного ДНК сделают или нет. По результату напишу на этой неделе. Вы думаете я кайфую? Я как на работу хожу по этим лабораториям.



  • Участник @лисенок написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    с одной стороны было написано обнаружено с другой не обнаружено

    Это как? Фото бланка сюда скиньте.



  • @васьвась Я не фотографировала. Мне показали, так это было в конце 2017г, когда мне обьявили мой приговор, голова ВАТНАЯ была. Затем я просила повторить, в СЦ, ссылаясь на дороговизну этих анализов, кое как мне назначили повторный ДНК и он уже пришел с положительным результатом. Я только фотографию обычно анализы на нагрузку и иммунный статус. Если нужно, по возможности сфотографирую, но у нас в СЦ они категорически это не приветствуют, когда я прошу у них фото копии. Это жуть вообще!



  • Участник @лисенок написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    в СЦ они категорически это не приветствуют, когда я прошу у них фото копии

    Плевать что они там не приветствуют. Обязаны предоставлять хоть полную копию истории болезни. По заявлению.
    Моя не ждет заявлений, всегда все показывает.



  • @васьвась у меня даже врача нет, хожу где получится выбить направления на анализы. Стараюсь это через 3 или 4 мес делать, крайний раз мне отказали в анализах, пришла новый фельдшер в доврачебный кабинет, но я так и не ушла без направления, она мне выписала, заставив меня написать в письменной форме, что я хочу сдать анализы. Это было перед Н.Г. Это треш полный. Но наконец то я нашла специалиста в нашем СЦ, которая к.м.н по-моему и занимается такими редкими случаями, как у нас с Вами. И мне повезло сдать заново все анализы даже на блот, вот жду на этой неделе вынесут свой вердикт. Но со мной хотя бы разговаривать начали, я нашла понимание у врача. А до этого руками разводили.



  • @васьвась И мне без проблем фоткать дают.



  • @лисенок Если ПЦР ДНК достоверен то надежды увы нет.Но хорошая новость что эк.



  • Участник @maro написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Если ПЦР ДНК достоверен то надежды увы нет

    Интересно измерить объём Вашего резервуара, сделать ПЦР ДНК количественный. Человек, который делает эти анализы говорил, что ему только однажды встретился пациент, у которого ПЦР ДНК ниже порога определения (5 копий на миллион мононуклеаров), а ИБ при этом плюсует…



  • Участник @h-clinic написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    (5 копий на миллион мононуклеаров), а ИБ при этом плюсует

    Что там плюсует интересно? У ИБ чувствительность выше чем ПЦР с 5 копиями?


  • Редактор

    Участник @васьвась написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    У ИБ чувствительность выше чем ПЦР с 5 копиями?

    не мл, а мононуклеаров. Это немного другие порядки уже )



  • Участник @ilya-antipin написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    не мл, а мононуклеаров. Это немного другие порядки уже )

    Ну да. Но все равно, если ПЦР ДНК не находит, то откуда столько вирусных белков , что хватает для реакции иммуноблота? Эти вещи взаимосвязаны, даже если косвенно.


  • Редактор

    @васьвась ну, например, дело в том, что они не вирусные.



  • Участник @ilya-antipin написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    дело в том, что они не вирусные.

    А чьи? Че то я или туплю или хз.


  • Редактор

    @васьвась Ig. Т.е. сам метод способен чекать любые белки. Методу без разницы. Но если мы берем именно стандартный блот для ВИЧ-1, то мы детектируем именно антитела. Потому и приходится ждать пока блот «раскроется». И то, что мы видим на полосках, вот это все gp120, gp36, gp41, p24, p31 и так далее – рекомбинантные антигены, которые прореагировали со специфическим антителом. Или нет, если не видим.



  • Участник @ilya-antipin написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    рекомбинантные антигены

    Хорошо, а тогда кол-во антигенов откуда столько?


  • Редактор

    @васьвась для запуска иммунного ответа не нужно много антигена, несколько мкг достаточно, даже если его колоть внутрикожно, а это не очень эффективная история, когда же своим чередом, то нужно сильно меньше, тем более, до столь скромных уровней, что требуются для детекции блотом.



  • Участник @h-clinic написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Интересно измерить объём Вашего резервуара, сделать ПЦР ДНК количественный. Человек, который делает эти анализы

    А еще интересно сколько из общего количества найденных в МКПК вирусных ДНК являются НЕинтегрированными в геном хозяина вирусными ДНК.
    Unintegrated DNA
    Правда жаль, что технически реально определять только 2-LTR круговые вирусные ДНК за счет возможности подбора уникальных праймеров на участок сопряжения LTR-LTR. Хотя, может, сейчас уже есть иные наработки…? Но, по крайней мере, можно попробовать в рутинном режиме попроводить такие анализы (определение кол-ва 2-LTR круговых вир.ДНК) наряду с определением общей вирусной ДНК в МКПК и вдруг удастся какие-либо закономерности повыводить…


  • Редактор

    @gremlin не думаю, что это значимо. Как и вопросы множественных интеграций, и того, как они себя ведут в таких случаях, да в разных участках, а также битые интеграции тоже не особо можно выделить на сегодня… в любом случае абсолютные значения тут не важны, важны как кореляты.



  • Участник @ilya-antipin написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    важны как кореляты.

    Ну да, я как раз в разрезе корреляций и имел в виду.Что у разных ЭК там с 2-LTR circle DNA относительно общих ДНК, что у тех кто на разных классах АРВ и т.д. Может, чего и наковырять можно) Вот выявили же, что при усилении текущей успешной полной АРВ схемы ралтегравиром кол-во 2-LTR circles DNA у 30% ощутимо возросло без изменения уровня РНК ВИЧ в плазме…



  • @gremlin , прокомментируй. Пора всем пить аторвастатин, а ЭК - особенно? Снизит ли аторвастатин ВН, поднимет ИС? С противовоспалительной активностью понятно.

    https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=26645604

    https://insights.ovid.com/crossref/00004686-201104000-00040?isFromRelatedArticle=Y

    Под статьями тоже ссылки интересные есть.



  • @васьвась впервые слышу о ингибиторе циклин-зависимой киназы Р21) Ну и по части иммунологии…я так, не очень. Ну, так, сходу если, понял вроде, что этот ингибитор киназы р21 вроде как замедляет обр.транскрипцию РНК ВИЧ в ДНК и транскрипцию матричной РНК ВИЧ из провирусной ДНК у ЭК… Но насколько данное влияние сильно, в том числе с применением аторвастатина и каковы условия эксперимента, надо смотреть. Ну а так, надо углубляться, читать full text все там.Спасибо, интересно, надо почитать будет.



  • впервые слышу о ингибиторе циклин-зависимой киназы Р21

    Спасибо, @васьвась, заставил “попотеть”.

    Участник @васьвась написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Пора всем пить аторвастатин, а ЭК - особенно? Снизит ли аторвастатин ВН, поднимет ИС

    Если максимально коротко, то in vitro и ex vivo – да, а вот in vivo – нет, ИМХО.

    Ну, а если чуть поразвернутей (надеюсь, дочитают больше 2 - 3-х человек)), то:

    Для начала разберем, что за «зверь» ингибитор циклинзависимой киназы р21.

    При транскрипции с минус-цепи (матричной) ДНК в мРНК, осуществляемой РНК-полимеразой II (в нашем случае) РНК-полимераза II сначала осуществляет инициацию роста мРНК в области промотора (небольшой участок ДНК, с которым связывается полимераза и с которого начинается синтез мРНК). Далее при успешном преодолении этапа инициации (иногда происходят «аборты» и первые неустойчивые растущие цепи РНК из 3-х – 10-и первых нуклеотидов отщепляются и отваливаются от РНК-полимеразы II и она начинает инициацию заново) полимераза иногда (в нашем случае) попадает в «ловушку» в так называемой проксимальной (ближней) области ДНК в районе промотора (т.е. в начале копируемой цепи ДНК происходит «проксимальная пауза» роста мРНК) и для того, чтобы результативно продолжить (а не «сбросить» неполноценную цепь) процесс роста мРНК (элонгироваться) РНК-полимеразе и еще паре белковых факторов необходимо перейти в активное состояние и «профосфорилироваться», т.е. присоединить к себе фосфаты. Данный процесс фосфорилирования осуществляет позитивный транскрипционный фактор удлинения/элонгации b р-TEFb. Но для этого данному элонгационному фактору нужна помощь других молекул. Вот тут мы и приходим к ингибитору циклинзависимой киназы СDK (белковый фермент, который участвует в смене фаз клеточного цикла, а также регулирует транскрипцию и процессинг мРНК) р21.

    Данный ингибитор-пептид р21 (его продукция/экспрессия в клетках человека осуществляется (и соответственно кодируется) геном CDKN1A) ингибирует активность циклинзависимой киназы CDK9 (связываясь с комплексом CDK9+циклин), которая активируется тогда, когда в клетке накапливается определенная критическая концентрация циклинов (белков-активаторов) и они (циклины) связываются с ней. Активированный гетеродимер циклин+CDK9 далее, в свою очередь, присоединяется к позитивному транскрипционному фактору удлинения b р-TEFb для РНК-полимеразы II. И далее комплекс циклин+CDK9+р-TEFb фосфорилирует (за счет фосфатов отщепленных до этого киназой у АТФ) С-концевой домен большой субъединицы РНК-полимеразы II (и еще фосфорилирует пару факторов DSIF и NELF), которая за счет этого теперь может результативно продолжить транскрипцию матричной РНК (мРНК) с минус-цепи ДНК клетки (после проксимальной промоторной паузы/ловушки). В том числе данный механизм распространяется и на транскрипцию вирусной (ВИЧ) мРНК из провирусной ДНК. Поэтому ингибитор р21, связываясь с комплексом циклин+CDK9, блокирует его активацию и, как следствие, весь этот вышеописанный процесс.

    Иными словами, ингибитор р21 в конечном счете ингибирует синтез мРНК ВИЧ из интегрированной провирусной ДНК в составе ДНК клетки человека. Т.е., если еще проще, ингибирует репликацию ВИЧ.

    Теперь для начала разберем первую статью о влиянии р21 на репликацию ВИЧ в CD4+ Т-лимфоцитах элитных контроллеров.

    1. Для начала ученые провели анализ виремии у участников исследования из 4-х групп: ЭК, виремические контроллеры ВК (медиана 259 копий/мл), ВИЧ-прогрессоры и ВИЧ-негативные. Вполне ожидаемо выявили значительную разницу между ними по процентам зараженных Т-лимфоцитов, и копиям антигена (в виде капсидного белка) р24.
    2. Далее ученые отсекли остальные факторы, которые могут влиять у ЭК и ВК на контроль виремии (CD8+ клетки убрали, оценили разницу в активации клеток и пр.), инфицирование проводили и Х4- и R5-тропными штаммами.
    3. Затем определили происходят ли данные различия на ранних стадиях (для этого измеряли количества поздних обратных транскриптов LRT (т.е. тем самым оценивали разницу в эффективности обр. транскрипции), уровни интегрированной ДНК (т.е. тем самым оценивали разницу в эффективности интеграции) и уровни транскриптов мРНК (т.е. тем самым оценивали разницу в эффективности транскрипции мРНК ВИЧ из провирусной ДНК)) в однораундовом цикле репликации.
    4. Затем зафиксировали повышенные количества у ЭК и ВК фрагментов мРНК, кодируемых геном CDKN1A и соответственно уровни ингибитора р21.
    5. Затем оценили влияние уровней р21 на репликацию и выявили зависимость пониженной репликации в зависимости от повышения уровней р21.
    6. Затем определили влияние р21 на уровни LRT, инт.ДНК ВИЧ и мРНК CDKN1A для этого ингибировали ингибитор р21 и наблюдали повышение уровней LRT, инт.ДНК ВИЧ и мРНК CDKN1A.
    7. Затем на основании сравнения соотношений инт.ДНК ВИЧ /LRT, мРНК/LRT, мРНК/инт.ДНК до ингибирования р21 и после ингибирования р21 у ЭК и ВИЧ-негативных определили, что р21 влияет на уровни LRT и мРНК. Стало быть, вывод, что повышение уровня р21 понижает обратную транскрипцию и транскрипцию мРНК ВИЧ, но не влияет на интеграцию.
    8. Также экспериментально определили, что р21 связывается с CDK9 и что за счет этого тормозит деятельность р-TEFb (интересно, на мой взгляд, они проделали такой вывод: взяли заингибировали р21 и сравнили количество проксимальных (ближних) транскриптов мРНК и количество дистальных (дальних) транкриптов мРНК до ингибирования и после и определили, что проксимальные фрагменты мРНК увеличились в 2 раза, а дистальные в 6 раз после блокировки р21, т.е. вывод такой, что именно элонгация влияет на транкрипцию мРНК (т.е. паузы в элонгации транскрипции сильнее влияют чем паузы инициации)).

    Итого, в сухом остатке: ученые на моделях in vitro и ex vivo определили, что у ЭК и ВК имеются повышенные уровни ингибитора р21 и что они ощутимо влияют на пониженную репликацию ВИЧ в том числе (наряду с другими факторами у ЭК). Также отметили, что повышенные уровни р21 влияют на обр. транскрипцию и на транскрипцию, однако признали, что механизм торможения обр. транскрипции в отличие от транскрипции объяснить не могут. Признали также, что неясно эта особенность у ЭК (повышенный уровень р21 в клетках) врожденная или приобретенная в результате ВИЧ-инфекции.

    Теперь перейдем к аторвастатину:
    По аторвастатину в условиях in vitro ученые также доказали, что:

    1. Его влияние на понижение репликации ВИЧ в CD4+ Т-лимфоцитах.
    2. Его влияние на повышение уровня ингибитора циклинзависимой киназы р21 в CD4+ Т-лимфоцитах.
    3. Его влияние на понижение репликации ВИЧ вызвано его воздействием по мевалонатному пути на повышение уровня ингибитора циклинзависимой киназы р21 в CD4+ Т-лимфоцитах.

    Выводы: и все бы ничего, т.е. результаты 1-го и 2-го исследования вроде бы показали, что:

    1. у ЭК, как минимум, частично контроль над репликацией ВИЧ вызван повышенными уровнями р21 в клетках
    2. и что применение аторвастатина также должно повышать его (р21) и, как следствие, понижает репликацию ВИЧ.
    3. но вот результаты данного 8-и недельного рандомизированного исследования уже в условиях in vivo показали, что там аторвастатин не влияет на понижение вирусной нагрузки. Т.е., значит, есть вопросы и по влиянию р21 на понижение ВН и его метаболизму в условиях живого человеческого организма.

    P.S. ну а касательно целесообразности применения аторвастатина у ЭК, даже если не брать в расчет последнее обозначенное исследование и предположить, что он (аторвастатин) влияет на повышение ингибитора р21 in vivo, то получается следующая картина:

    1. У ЭК и так имеется повышенный фон р21 в организме.
    2. Имеются данные, что повышенный фон р21 в клетках ЭК , частично, наряду с другими факторами организма ЭК, понижает виремию ВИЧ.
    3. Таким образом, добавляя аторвастатин, мы стремимся повысить и без того повышенный уровень р21 у ЭК в надежде добиться еще лучших результатов по понижению репликации ВИЧ в латентно-инфицированных клетках. Т.е. предположим, вклад повышенного уровня р21 у ЭК в контроль над ВИЧ-инфекцией составляет 30%. Предположим, что мы, добавив аторвастатин, добились еще повышения уровня р21 на 20%, то получится общий вклад в контроль над ВИЧ-инфекцией увеличится у ЭК на 0,3х0,2х100% = 6%. Всего-то.


  • Участник @gremlin написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Таким образом, добавляя аторвастатин, мы стремимся повысить и без того повышенный уровень р21 у ЭК в надежде добиться еще лучших результатов по понижению репликации ВИЧ в латентно-инфицированных клетках

    Спасибо за работу. Проверю в нерандомизированном, одноцентровом, плацебонеконтроллируемом исследовании. То есть на себе.

    Какую дозу аторвастатина взять?
    И что там с противовоспалительным эффектом, он сработает in vivo?



  • Участник @васьвась написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Проверю в нерандомизированном, одноцентровом, плацебонеконтроллируемом исследовании.

    Еще неслепое (и уж тем более не двойное)



  • Участник @stuppy написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Еще неслепое (и уж тем более не двойное)

    И не глухонемое. Да. Лень писать было)



  • Участник @васьвась написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Какую дозу аторвастатина взять?
    И что там с противовоспалительным эффектом, он сработает in vivo?

    Вот тут точно не подскажу. Ни там, ни там не компетентен.



  • @васьвась

    Какую дозу аторвастатина взять?
    И что там с противовоспалительным эффектом, он сработает in vivo?

    В вышеуказанном исследовании in vivo при применении максимально рекомендуемой дозировки аторвастатина в 80 мг/сутки были зафиксированы следующие показатели снижения активации иммунной системы: снижение количества CD4+ HLA-DR+ T-лимфоцитов (активированные CD4+ Т-лимфоциты с маркером активации в виде протеина HLA-DR на поверхности) на 2,5%; снижение количества CD8+ HLA-DR+ T-лимфоцитов (активированные CD8+ Т-лимфоциты с маркером активации в виде протеина HLA-DR на поверхности) на 5%; снижение количества CD8+ HLA-DR+ CD38+ T-лимфоцитов (активированные CD8+ Т-лимфоциты с маркерами активации в виде протеина HLA-DR и гликопротеина CD38 на поверхности) на 3%.
    Т.е. показатели снижения системного воспаления оказались не так, чтобы очень высокими.
    Поэтому, по моему скромному мнению, если нет проблем с холестерином, то пить аторвастатин только ради снижения воспаления я бы не стал (ИМХО, примерно то же, что при отсутствии аллергии пить Цетрин для лучшего сна из-за его легкого седативного эффекта).



  • Участник @gremlin написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Поэтому, по моему скромному мнению, если нет проблем с холестерином, то пить аторвастатин только ради снижения воспаления я бы не стал

    Я хочу прикинуть выгоды/риски от минимальных доз аторвастатин. Возможные противовоспалительные , вирусологические и иммунологические эффекты и невысокие риски для малых доз.

    Короче пока не попробуешь, не узнаешь. Но тут только за свои деньги кучу маркеров воспаления до и после замерять…



  • Еще одно преимущество ЭК перед остальными ВИЧ+ . Более низкий уровень воспаления и распространенности ССЗ. Эта распространенность схожа с людьми без ВИЧ.
    Еще один довод против терапии для ЭК.

    https://life4me.plus/ru/news/vich-5932/



  • Участник @васьвась написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Более низкий уровень воспаления и распространенности ССЗ

    @Maro и @bobcat2 надо прочесть, чтобы не писать про то, что у ЭК и нонпрогрессоров откуда-то “повышенное воспаление”. Оно ниже чем у остальных ВИЧ+, как и частота ССЗ.

    Какие еще доводы в пользу терапии для ЭК остались?

    https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/hiv.12820


  • Редактор

    @васьвась

    0_1581880835602_6095e303-a69d-44fc-abe2-666cea80873a-image.png

    Не уверен, что тут можно выводы сделать в отношении терапии для ЭК. Нужно бы группу ЭК на терапии, однако. Ее нет.

    This study supports previous work demonstrating elevated concentrations of inflammatory biomarkers among HIV controllers and LTNPs compared to HIV-uninfected individuals.

    T-cell activation among controllers is higher compared to ART-treated noncontrollers,[12,49] and controllers have persistent low-level viraemia, often greater than that seen in ART-treated HIV noncontrollers.

    The cross-sectional observational study design limits our ability to assess causality. Опять же.

    In adjusted analyses, there were no statistically significant differences in the carotid plaque prevalence or carotid IMT between HIV-infected individuals of any HIV control category and HIV-uninfected individuals

    HIV-infected individuals with detectable viraemia had a 37% greater prevalence of carotid plaque compared to HIV-uninfected individuals [prevalence ratio (PR) 1.37; 95% confidence interval (CI) 1.11–1.68] after adjusting for demographics and CVD risk factors. Т.е. сам факт наличия ВИЧ-инфекции тут водораздел.

    In a secondary analysis comparing HIV controllers and LTNPs to HIV-infected individuals with detectable viraemia, controllers and LTNPs had a lower prevalence of carotid plaque [PR 0.73 (95% CI 0.59–0.90) and PR 0.72 (95% CI 0.52–1.00), respectively. Т.е. подавленная нагрузка – вот, что важно.

    Another secondary analysis restricted the category of HIV controllers and LTNPs to persons meeting the criteria at the time of carotid ultrasound. In adjusted analyses, there were no statistically significant associations between current HIV controller status and carotid plaque presence or carotid IMT compared to HIV-uninfected individuals.



  • Участник @ilya-antipin написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Не уверен, что тут можно выводы сделать в отношении терапии для ЭК

    АРВТ не играет главной, вирусологической роли у ЭК. Последний аргумент в устах приверженцев терапии для всех-всех-всех звучал так : у ЭК повышенное воспаление (которое приводит к тем же ССЗ). Выяснилось, что это воспаление ниже чем у людей на АРВТ, риски ССЗ оказались также ниже и сравнимы с ВИЧ-отрицательными.
    n = 270 - достаточная выборка, чтобы об этом можно было утверждать.



  • Участник @ilya-antipin написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Нужно бы группу ЭК на терапии, однако

    Понятно что будет у этой группы. Риски ССЗ и некоторых других заболеваний возрастут (в зависимости от схемы).
    Выгоды? Даже предположить не могу какие тут могут быть. И тем более нереально, что эти гипотетические и никому неведомые выгоды превысят риски. Даже DHHS затрудняется с ответом на этот вопрос.
    То есть вопрос открыт. Аргументов ЗА терапию для ЭК я теперь не вижу.


  • Редактор

    @васьвась вот для этого вывода данных нет как раз. Сравнить ЭК на АРВТ с глубоким подавлением ВН, и ЭК без таковой – вот тогда и узнаем. Впрочем, скорее всего ничего этакого не знаем.



  • Участник @ilya-antipin написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    ЭК на АРВТ с глубоким подавлением ВН, и ЭК без таковой

    Сравним людей с нагрузкой < 50 и людей с нагрузкой < 50.
    Выше уже сравнили. ЭК выиграли. Если им дать еще и АРВТ (зачем?), то у ЭК здоровья не прибавится. Терапия его не добавляет.

    Эндогенная АРВТ на основе bnabs и других механизмов работает не хуже. И она не снижает СКФ, плотность костной ткани, не ухудшает липидный профиль, ИМТ, не вызывает проблемы со психикой и т.д.

    Не обязательно аннигилировать ВИЧ полностью. Достаточно сделать большинство людей элитными контроллерами, посттерапевтическими контроллерами и они смогут жить без лечения. Функционально излеченными. Живем же мы с кучей вирусов и бактерий в себе . И с ним надеюсь сможем.



  • @васьвась лайфхак - начните принимать ВААРТ, доиграетесь. Вы уже поиграли в рулетку с ВИЧ - выиграли джекпот, хватит, пора остановиться.


  • Редактор

    Участник @васьвась написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    Выше уже сравнили. ЭК выиграли.

    Нет ) Читайте ооочень внимательно и вдумчиво полный текст. Если строить догадки на его основании, абсолютно неннаучно экстрпаолировать, то как раз данные если о чем и говорят, то говорят строго об обратном. О том, что АРВТ у ЭК снизит их риски, если мы будем в состоянии отфильтровать риски профильные, что внесет сама АРВТ.

    Достаточно сделать большинство людей элитными контроллерами

    Не нужны нам ракеты на Марс, нам нужно просто колонизировать Луну, разогнать ее и улететь к едрени фени куда хочется из солнечной системы.

    Ну, если мы сможем так, то вопрос с ракетами на Марс ясен веник отпадает, т.к. это просто детсад по сравнению с…



  • Участник @ilya-antipin написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    если мы будем в состоянии отфильтровать риски профильные, что внесет сама АРВТ.

    Эти риски никуда не деть. АРВТ их добавит, а какие уберет - никто не знает. Вирусологических бонусов не добавится.

    лайфхак

    А что - нибудь понаучнее есть? Нет. Тогда такой лайфхак - в мусорку.
    Вот лайфхак с аторвастатином (две ссылки выше) выглядит симпатичнее. И кое-какая доказательная база есть.

    пора остановиться

    Писать отсебятину. Лучше займитесь своим здоровьем. Модернезируйте схему и т.д.



  • @gremlin в целях повышения образованности если сложно расшифруйте что значит ВИЧ негативные.



  • Участник @vovan3103 написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    что значит ВИЧ негативные.

    Ок, приму за чистую монету - это значит, люди без вич.



  • @gremlin дело как бы даже не в монете. Есть же люди у которых на терапии перестают вырабатываться антитела. И если четвёртая группа была из здоровых людей зачем тогда им принимать участие в исследовании.


  • Редактор

    Участник @vovan3103 написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    если четвёртая группа была из здоровых людей зачем тогда им принимать участие в исследовании

    Потому, что нужна группа сравнения. За участие в исследовании обычно что-то платят, а некоторые участвуют pro bono т.к. считают это своим вкладом в некое общее благо.



  • @h-clinic добрый день. А где такой анализ делается на определение резервуара? ДНК я делала количественный не только в СЦ, но и в КДЛ, там результат пришел менее 50 по-моему, если пересчитать у них в степенях пришло и никто не мог точно мне пояснить в лаборатории какое количество. У нас в городе с этим все грустненько к сожалению.



  • Участник @лисенок написал в Элитные контроллеры (ЭК): кто они:

    ДНК я делала количественный не только в СЦ, но и в КДЛ, там результат пришел менее 50 по-моему, если пересчитать у них в степенях пришло и никто не мог точно мне пояснить в лаборатории какое количество

    Добрый день.

    Анализ ПЦР ДНК количественный в МНПК можно сделать только через нас. Вы видимо сдавали сдавали анализ по РНК:

    “ИССЛЕДОВАНИЕ 12.18.A2.202 РНК ВИЧ (кровь), количественно. Чувствительность метода 20 МЕ/мл. (1 МЕ=0,58 копий РНК)”

    Он показывает количество копий вируса в 1мл крови.

    P.S.
    Судя по всему, KDL и Склифлаб используют одинаковые тест-системы. От Склифлаба информацию получить не удается. Напишите, пожалуйста, какая тест-система указана у Вас в результатах анализа…



  • @h-clinic добрый вечер. Да действительно в результате написано ПЦР РНК ВИЧ 1 количественно менее 10*2 ме/мл. И сколько это в копиях так мне и пояснили…



  • @h-clinic про тест систему не указано.


  • Редактор

    @лисенок 100 копий и есть скорее всего. У более или менее актуальных систем в отношении РНК ВИЧ МЕ = копии.



  • @ilya-antipin там стоит значок меньше перед 10 Поэтому меньше 100.


  • Редактор

    @лисенок т.е. это порог, это понятно, и порог в копиях или МЕ, в данном случае одно и то же, скорее всего.


 

Нам нужна ваша поддержка!
Кратко – мы существуем только потому, что вы нам помогаете и пока вы нам помогаете.
Как поддержать проект? Нажать на кнопку, а дальше все просто. Спасибо! Возникли вопросы – напишите [email protected]. И еще....
Где мои уведомления на email?
Уведомления нужно перенастроить в профиле пользователя. Как именно – написано здесь. Если что-то не выходит или не ясно, то напишите на почту [email protected] с того email, который использовали при регистрации.