Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество
-
@sibiria Instgra,Noivex если есть -по этим вопросов нет.Смотря какая у вас схема,как вариант есть три препарата в одной таблетке - ламивудин,долутегравир и тенофовир.
-
@ilya-antipin
Часть 1. Расчёт кол-ва молекул dtg на количество молекул интегразы ВИЧ в плазме крови.
Исходные данные:- 99,3% поступившего в кровь дтг связывается с белками крови.
- «IC90(конц-я дтг, ингибирующая репликацию на 90%), скорректированная с учетом связывания белками в МКПК составила 64нг/мл.» (сначала я подумал,что имеется в виду конц-я свободного дтг, но прикинув, что если это только 0,7% от всего дтг, то получится общая конц-я, равная 9мкг/мл, что соответствовало бы количеству дтг на 5 л крови уже 45мг дтг). Т.е. в итоге это общая конц-я связанного плюс несвязанного дтг в крови.
- Молярная масса дтг составляет 419,38г/моль (т.е. 1 моль дтг весит 419,38г)
- Число Авогадро равняется 6,02Е23 (6,022 умноженное на 10 в 23 степени)Т.е.1 моль любого вещества содержит 6,02Е23 частиц.
- Пусть ВН в плазме крови составляет бешеные 3млн копий/мл.
- Кол-во молекул интегразы в одной копии ВИЧ равно 2.
Расчёт: - Кол-во своб. дтг составит 64х0,7%/100%=0,448нг/мл.
- Раз 419,38г дтг содержат 6,022Е23 молекул, то 0,448нг будут содержать 6,43Е11 молекул дтг.
- Кол-во интегразы ВИЧ при ВН 3 млн копий будет равно 6млн, или 6Е6.
- Получается,что кол-во молекул свободного дтг в плазме, необходимого для ингибирования репликации на 90% даже в стадии СПИД, будет где-то в 100 000 раз больше,чем кол-во интегразы в плазме. Т.е. на одну молекулу интегразы для поддержания IC90 в плазме необходимо 100 000 молекул дтг!
Хм, интересно, для чего такой гигантский избыток дтг, ведь, вроде бы, 1 молекула дтг связывается с 1 молекулой интегразы…? И даже если мы возьмём такую же концентрацию ВИЧ во всей жидкой фазе 100 килограммового человека (80 кг жидкости), то такого избытка молекул дтг в 8 литрах крови спокойно хватит чтобы, уходя из крови в ткани, создавать избыток молекул дтг в тканях/резервуарах ВИЧ примерно в 10 000 раз.
-
@ilya-antipin Часть 2. Попытка выяснить сколько дтг для поддержания хотя бы IC90 в плазме необходимо принимать ежедневно человеку.
Пойдём от обратного и с наивностью немедика попробуем «размотать» ситуацию с IC90 в обратку.
Исходные данные:- IC90=64нг/мл в плазме крови.
- Время достижения максимальной концентрации дтг в плазме крови составляет 3 часа.
- Период полувыведения долутегравира составляет 14 часов.
- Абсолютная биодоступность дтг неизвестна.
- Возьмём вес человека 100кг, а кол-во крови в нем аж 8 литров.
Расчёт:
- На основе пункта 1 и пункта 2 получаем, что после приема второй таблетки через сутки после первой, пока мы достигаем макс.концентрации в течение 3-х часов, у нас должна гарантированно поддерживаться IC90, за счёт первой таблетки.
- Таким образом получается, что через 27 часов после приёма первой таблетки мы должны иметь в крови 64нг/мл дтг в крови за счёт первой таблетки.
- На основе пункта 3 получается, что через 13 часов, после приёма первой таблетки (27-14) мы будем иметь 64х2=118нг/мл дтг.
- На основе пункта 2 получается, что максимальная концентрация наступит через 3 часа после приёма первой таблетки и через 10 часов от отметки 13 часов, соответствующей концентрации 118нг/мл. Представим, что у нас линейная зависимость убывания концентрации дтг и проэкстраполируем прямую на отметку максимальной концентрации с отметки 13 часов. Получим результат 118+118х10/14=202нг/мл или 0,2мкг/мл.
- Попробуем прикинуть хотя бы приблизительно AUC27 (посчитаем площадь под кривой как-будто бы мы имеем дело с треугольником, а не сложной кривой) и получим 0,2х0,5х27=2,7мкг*час/мл.
- Сравним полученные мной данные и данные из инструкции на Тивикай: AUC24=46мкгчас/мл; Смакс=3,49мкг/мл; Смин=0,9мкг/мл. Мои данные: AUC27=2,7мкгчас/мл; Смакс=0,2мкг/мл; Смин=0,064мкг/мл.
- Таким образом по Смакс,например, посчитанная мной конц-я в 15 раз меньше полученной при исследовании дозировки Тивикая 50мг.
- Для интереса прикинем с учётом пункта 5 сколько дтг надо хотя бы для достижения Смакс, у них получилось 3,49х8000/1000=28мг, у меня 0,2х8000/1000=1,6мг.
В общем то в инструкции писалось,что концентрация в исследованиях при дозировках 50мг дтг превышала IC90 в 19 раз.
Выводы: мной бралось много занижающих факторов, как-то: фармакокинетическая прямая, а не кривая, IC90 (все-таки ингибирует на 90% только), биодоступность неясна, однако при исследованиях на 50мг дтг, как мы видим, как минимум, 28мг дтг в кровь проходит. Но, вроде как, просматривается, что запас дтг при дозировке 50мг приличный.
-
@ilya-antipin Часть 3. Некоторые мысли, после прочтения инструкции:
Приведу 2 пункта из инструкции, которые в совокупности мне показались любопытными:- 99,3% поступившего в кровь дтг связывается с белками крови (по идее обратимо,т.к. дтг должен по мере расхода свободного дтг высвобождаться из белков и в том числе восполнять запасы свободного.)
- «Связывание долутегравира с белками крови не зависело от концентрации.»
Из этих двух пунктов я могу сделать вывод, что увеличение/насыщение и снижение/расход концентрации дтг в двух его формах (связанной и несвязанной) происходят параллельными курсами с коэффициентом пропорциональности равным 99,3/0,7=142. Т.е., если в любой момент времени концентрация дтг в свободной форме возрастёт/уменьшится, например, на 2нг/мл, то концентрация дтг в связанной с белками форме возрастёт/уменьшится на 284нг/мл. Т.е. скорость утилизации и насыщения связанного с белками крови дтг в 142 раза выше, чем свободного дтг.
-
@gremlin большое спасибо за ваше исследование. А можно вывод в более доступной форме для менее свежеющих в медицинской терминологии? :) буквально в нескольких словах.
-
Участник @bunnythefunny написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:
буквально в нескольких словах.
Да. Так сколько мг дтг (как минимум) необходимо для его полноценной вирусологической эффективности?
-
Stellbrink HJ, Reynes J, Lazzarin A. и др. Dolutegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1: 96-week results from a randomized dose-ranging study. AIDS. 2013 Jul 17;27(11):1771-8. PMID: 23807273.
Вот тут данные по дозам 10 и 25 мг.
Our dose-selection strategy for DTG was to select the maximum tolerated dose to compensate for potential reductions in exposure caused by drug interactions without the need for dose adjustment, specifically in the treatment-experienced, INI-naive patient population. Additionally, higher doses could provide a pharmacological barrier to the development of antiviral resistance. Therefore, the DTG 50 mg q.d. dose was selected for phase III studies with INI-naive patient populations.
-
-
@gremlin потому Хетгра с дозами туды-сюды и работает )
-
Участник @gremlin написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:
Теоретически и 5 мг должно хватать.
Значит 40 мг - ок)
-
@васьвась если там 40, а не 0, 10 или 110. В том то и вопрос.
-
Участник @ilya-antipin написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:
если там 40
Есть подозрения на нестабильность концентрации в разных партиях? Компанию уже ловили на этом?
-
@васьвась если мы тыкаем в первый попавшийся мешок, и там недовес… то есть большие подозрения по всему складу и вопросы к товарищу прапорщику. Оценить размер бедствия мы не можем. Логично исходить из худшего, пока не доказано лучшее.
-
Участник @ilya-antipin написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:
пока не доказано
Ничего. Остается только гадать пока кто-то не проведет еще одну экспертизу.
-
@васьвась так ждём от Камлеша результатов экспертизы из независимых лабораторий. Написал, что отправил в Россию и в штаты. На следующей неделе, вроде, обещал результаты.
-
@bunnythefunny 👍 ждём)
-
Участник @ilya-antipin написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:
Вот тут данные по дозам 10 и 25 мг.
по 25мг тоже можно? если приверженность хор. и вес не большой. с контролем вирусной
-
“Только что говорил с собственником Heet Healthcare. Через 2 дня будет готов отчёт по экспертизе в американской лаборатории. Он говорит что в этой экспертизе, которая показала 38 мг, были использованы некорректные stander (не знаю что это), что в России их нет. Также сказал что поставляет Hetgra в Узбекистан, Казахстан и Таджикистан по контракту с правительствами для СПИД-центров. Показал эти контракты”. В ватсап только что получил.
-
“Обещал сделать пресс-релиз и опубликовать результаты экспертизы, будет готово через 2 дня”. Вот ещё.
-
Участник @миша40лет написал в Дженерик долутегравира Hetgra завалил экзамен на качество:
Показал эти контракты
Контракты в студию. Народ хоть меньше бояться будет. И выбор дженериков больше.
